Hoja informativa: Consejos de supervisión de la seguridad de los datos

Los ensayos clínicos están estrechamente supervisados y regulados por una serie de entidades, entre las que se incluyen organismos independientes que revisan el protocolo y los datos del ensayo de forma continua para garantizar que el ensayo es ético y debe continuar. Esta hoja informativa está diseñada para los defensores de la causa que quieran saber más sobre cómo funcionan estas entidades, qué hacen y qué impacto pueden tener sus recomendaciones en los ensayos clínicos.

A medida que se realizan cada vez más ensayos de prevención del SIDA, el papel de la Junta de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB, por sus siglas en inglés)1 está recibiendo una mayor atención pública. Esta hoja informativa revisa algunas situaciones recientes en las que un DSMB ha hecho una recomendación que afectó a la realización de un ensayo. Es importante reconocer que tales recomendaciones son una señal de que el sistema de controles y equilibrios que protege a los participantes y a los investigadores involucrados en los ensayos está funcionando. La revisión periódica y las recomendaciones rápidas por parte de las DSMB son una parte esencial de este sistema.

NOTA: El enfoque principal de este artículo es la supervisión de los ensayos de investigación de prevención, pero estas juntas de revisión funcionan para todas las investigaciones de ensayos clínicos.

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Introducción

El esfuerzo mundial para desarrollar y probar nuevos medicamentos y otros enfoques para prevenir y tratar el VIH/SIDA ha aumentado la conciencia pública sobre la importancia de realizar estudios clínicos bien diseñados y éticos de intervenciones prometedoras. Estos ensayos clínicos evalúan la seguridad, es decir, si es seguro su uso en humanos, y la eficacia, es decir, cómo funciona la terapia o el enfoque experimental. Los ensayos clínicos también pueden comparar un enfoque experimental con otro ya existente, o comparar dos nuevos productos entre sí. Un ensayo clínico multicéntrico es un estudio que se lleva a cabo en más de un lugar. Este tipo de ensayo ayuda a reunir información sobre diferentes poblaciones y sobre los factores que pueden influir en los resultados del ensayo.

Ensayos de prevención del VIH: En la actualidad existen muchos tipos diferentes de ensayos de prevención del VIH en el mundo. Hay estudios que analizan cómo los diferentes tipos de apoyo, educación, servicios y habilidades afectan a las tasas de comportamientos de riesgo, como las relaciones sexuales sin protección o compartir agujas. También hay estudios que analizan nuevas estrategias biomédicas, como las vacunas contra el sida o los microbicidas. Los microbicidas son productos experimentales que podrían aplicarse por vía vaginal o rectal para reducir el riesgo de infectarse con el VIH durante las relaciones sexuales.

Los ensayos de prevención del VIH ofrecen a los participantes el acceso a un paquete de estrategias de prevención probadas, que incluyen preservativos masculinos y femeninos, asesoramiento sobre la reducción de riesgos, pruebas de detección del VIH y asesoramiento, tratamiento de las infecciones de transmisión sexual y agujas limpias. Cualquier persona que participe en un ensayo recibirá el paquete estándar de opciones de prevención, independientemente de si está en el brazo experimental del estudio o en el brazo de control, donde puede recibir un placebo (una sustancia inactiva que se administra a algunos participantes del estudio mientras otros reciben el agente que se está evaluando, para proporcionar una base de comparación).

Algunos ensayos estudian si una estrategia específica bloquea la infección por el VIH. Otros ensayos estudian si la estrategia, como una vacuna, puede hacer que la enfermedad relacionada con el VIH sea menos grave en las personas que se infectan. En este caso, la estrategia de prevención evita la progresión de la enfermedad en lugar de prevenir la infección.

Destacando la seguridad del paciente

En todos los ensayos clínicos, los investigadores deben prestar una cuidadosa atención a la preocupación número uno: la seguridad de los participantes. Los ensayos clínicos cuentan con dos organismos de revisión independientes que hacen de la seguridad de los participantes su principal preocupación a la hora de planificar, implementar y supervisar las actividades del ensayo: una Junta de Revisión Institucional (IRB) y una Junta de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB). Juntos, estos organismos de revisión son responsables de establecer y seguir las normas éticas y científicas para los ensayos clínicos que salvaguardan la identidad, la seguridad y la salud de los participantes voluntarios. Todo aquel que lleve a cabo un estudio clínico que suponga más que un riesgo mínimo para los participantes debe contar con un DSMB.

Revisión continua: Los ensayos clínicos se llevan a cabo en un entorno cuidadosamente controlado. El DSMB proporciona una supervisión continua del progreso de los ensayos y revisa los datos recogidos a intervalos regulares a lo largo del ensayo (a veces denominados datos intermedios) que indicarán si el estudio debe continuar según el plan, modificarse o detenerse en función de los resultados preliminares.

IRBs y DSMBs – Funciones complementarias: El CEI y la DSMB tienen diferentes funciones para salvaguardar la seguridad del paciente en los estudios clínicos.

El CEI revisa el plan del estudio antes de que éste comience. Estos planes también se denominan protocolo. Las IRB están formadas por personas que no tienen vínculos comerciales o institucionales con el grupo que planifica el estudio, pero que aportan la experiencia necesaria. Suelen incluir expertos en ética y especialistas en el diseño y la realización de ensayos clínicos. El trabajo del CEI es asegurarse de que el plan del estudio sigue un proceso ético para garantizar que la participación en el estudio es totalmente voluntaria, y que las personas reclutadas han dado su consentimiento informado para participar, lo que significa que han entendido qué estrategia va a probar el ensayo y por qué, y lo que significa participar en el estudio, así como los posibles riesgos y beneficios de su participación. El CEI revisa los materiales de consentimiento informado antes de que el estudio comience a inscribir voluntarios para asegurarse de que los documentos sean fáciles de entender y de que se traduzcan a diferentes idiomas si es necesario. Presta atención a cuestiones como la diversidad y la representación del grupo de estudio, para asegurarse de que las mujeres y las minorías están representadas. Esto es importante, ya que los productos pueden tener efectos diferentes en poblaciones distintas. El CEI también supervisa la seguridad de los voluntarios del estudio a nivel local.

Un Consejo de Supervisión de la Seguridad de los Datos está formado por expertos externos que supervisan la seguridad de los participantes y la eficacia del producto del estudio mientras se lleva a cabo un estudio clínico. Un DSMB está compuesto por al menos tres personas (normalmente de 3 a 10) que no están directamente involucradas en la realización del estudio y no tienen vínculos financieros con el mismo. Un DSMB suele incluir un especialista en ética, un estadístico y personal médico especializado en la enfermedad que se estudia y en los posibles acontecimientos adversos (efectos secundarios) relacionados con el fármaco experimental. En la actualidad, muchos estudios también incluyen a un defensor de la comunidad o del paciente, es decir, un representante de la población principal a la que va dirigido el fármaco del estudio.

Función del DSMB: El DSMB proporciona una revisión independiente y continua de los datos del ensayo para abordar las cuestiones de seguridad. El DSMB seguirá un Plan de Monitorización de Datos y Seguridad para revisar si un fármaco es significativamente más seguro o más eficaz que otro. Tiene la autoridad de detener un ensayo basándose en diferentes criterios (véase más abajo). El DSMB revisará si los datos del estudio se recogen, analizan y comunican adecuadamente, por quién y a quién, y con qué frecuencia. También puede comparar el estudio con otros estudios relacionados.

¿A quién informa el DSMB? El DSMB hace sus recomendaciones con respecto a la continuación o detención del estudio al CEI y a los investigadores del estudio. También existen requisitos y plazos estrictos para informar de los acontecimientos adversos imprevistos a diferentes grupos, por ejemplo, las agencias reguladoras y los patrocinadores de la investigación. También puede haber diferentes criterios o escalas de clasificación para evaluar la gravedad o la toxicidad de un evento adverso.

¿Por qué necesitamos un DSMB? La duración de los ensayos clínicos varía, y algunos pueden durar años. Muchos estudios son ensayos clínicos aleatorios «a doble ciego», es decir, estudios en los que nadie que participe en el estudio (ni los participantes voluntarios, ni los médicos, ni los investigadores, ni los patrocinadores) sabe a qué grupo han sido asignados los participantes del ensayo. Por ello, es importante que un grupo independiente supervise los beneficios y los riesgos de los participantes en el ensayo, para proteger su seguridad y su salud.

En la mayoría de los ensayos, los participantes son asignados por azar a un grupo de control o a un grupo experimental, un proceso de selección llamado aleatorización. El grupo de control puede recibir un placebo (véase la definición anterior). En un ensayo de intervención quirúrgica, como la circuncisión masculina, los participantes no reciben un placebo; siempre reciben el mismo paquete de estrategias de prevención probadas que las personas del brazo de intervención. La estrategia experimental se administra al otro grupo. Un ensayo «ciego» se diseña de forma que ni el personal del estudio ni los participantes voluntarios sepan si han recibido el agente experimental o el placebo. Esto garantiza que el asesoramiento proporcionado a los participantes en cada visita del estudio sea el mismo, ya que el personal no sabe quién está en el brazo activo y quién en el brazo de control.

Como parte de una revisión periódica de la actividad del ensayo, el DSMB revisa los resultados del estudio a intervalos regulares -normalmente a los 3 y 6 meses- y compara los resultados en los dos grupos. También puede haber análisis no programados o análisis adicionales solicitados por los investigadores o por el DSMB. Por lo tanto, el DSMB desempeña un papel crítico de vigilancia continua para los participantes del ensayo, utilizando la seguridad del paciente como prueba de fuego para su participación continua.

En cada análisis intermedio, el DSMB hace una recomendación sobre el ensayo. A menudo la recomendación es simplemente que el ensayo debe continuar. Esto ocurre cuando no hay pruebas de riesgo para la seguridad de los participantes y, en el caso de los ensayos de eficacia, cuando tampoco hay pruebas de que el producto tenga un beneficio tan grande y evidente que no sería ético no ofrecérselo a las personas que reciben el placebo. Una recomendación de continuar también indica que el ensayo debería ser capaz de responder a la pregunta de investigación que se plantea con las tasas actuales de inscripción y retención de voluntarios.

Hay varias ocasiones en las que un DSMB puede hacer una recomendación que cambie drásticamente lo que está sucediendo en el ensayo. Hay tres razones comunes por las que esto puede ocurrir:

1. Efecto positivo abrumador2: Los datos provisionales sugieren que la estrategia experimental ofrece un beneficio significativo estadísticamente medible: está funcionando tan bien que se debería ofrecer la intervención a todo el mundo. El DSMB puede recomendar el fin de la aleatorización. Terminar la aleatorización significa que a las personas del brazo de placebo o control también se les ofrece la intervención, y que las personas del brazo experimental siguen teniendo acceso a la intervención (si se trata de un tratamiento continuo, en lugar de una estrategia única como la circuncisión masculina. Dado que el centro del ensayo ofrece la intervención a todos los participantes, las actividades en el centro continúan. Las instalaciones y el personal continúan el seguimiento de los participantes y ofrecen la intervención a las personas del brazo de control también. Al mismo tiempo, el patrocinador del ensayo puede empezar a tomar medidas para buscar la aprobación temprana de las autoridades reguladoras (véase la sección siguiente), o hacer planes para ensayos de seguimiento adicionales para confirmar los resultados en diferentes poblaciones. Una advertencia: los datos de seguridad a largo plazo se consideran muy valiosos para asegurarse de que cualquier beneficio temprano observado en un estudio no será temporal, por lo que los resultados tempranos o provisionales favorables deben considerarse realmente como una evidencia «abrumadora».
2. Daño: el DSMB puede recomendar que se detenga un estudio si el análisis de los datos sugiere que la intervención experimental parece ser perjudicial para los participantes del ensayo. Esta recomendación podría hacerse sobre la base de eventos adversos graves o efectos secundarios que están apareciendo en aquellos que reciben la intervención experimental; también podría hacerse sobre la base de la evidencia de que las personas que reciben la estrategia experimental tienen tasas más altas de infección por el VIH que las personas que están recibiendo el paquete de prevención estándar. También en este caso, el centro del ensayo seguirá funcionando durante algún tiempo para garantizar que se satisfagan las necesidades médicas de los participantes.
   En algunos casos, la DSMB sopesará estos riesgos o efectos secundarios emergentes frente a los posibles beneficios a largo plazo que también podrían desarrollarse con el fármaco experimental. Por ejemplo, un fármaco experimental contra el cáncer (quimioterapia) podría causar la pérdida inicial del cabello, y náuseas graves, o anemia, pero conducir a una mayor supervivencia a largo plazo. Estos análisis de riesgo-beneficio son un aspecto continuo del trabajo del DSMB durante la duración de un estudio.
3. Futilidad: En el contexto de la investigación en prevención, un DSMB puede recomendar la interrupción de un ensayo por «futilidad» cuando el análisis de los datos intermedios muestra que es poco probable que el ensayo pueda responder a la(s) pregunta(s) planteada(s) por el ensayo. Esto puede ocurrir porque las tasas de inscripción son lentas, porque las tasas de nuevas infecciones por el VIH son más bajas de lo previsto o porque otros cambios en el centro o en la comunidad del estudio hacen imposible llevar a cabo el estudio tal y como se diseñó originalmente. Un hallazgo de futilidad también puede ocurrir en ciertas situaciones cuando la DSMB revisa los datos y encuentra que hay números equivalentes de infecciones por VIH en el brazo activo y en el de control. En tales casos, la DSMB puede aconsejar que es muy poco probable que el ensayo pueda demostrar la eficacia de la intervención y recomendar el cierre del ensayo.

Cuando se trata de medicamentos y otras terapias, otra razón para un hallazgo de futilidad, es la evidencia temprana de que un medicamento experimental no es probable que funcione tan bien o mejor que los medicamentos aprobados existentes. En estos casos, el beneficio para los participantes es escaso y el patrocinador del ensayo puede ahorrar dinero poniendo fin al estudio antes de tiempo. Otra situación en la que la DSMB puede recomendar la interrupción por inutilidad es si parece que el estudio no está reclutando o reteniendo suficientes participantes para generar suficientes datos para evaluar adecuadamente el producto experimental, algo que se denomina «potencia estadística». En algunos casos, el DSMB puede recomendar un cambio o revisión de un protocolo de estudio original, para permitir el reclutamiento o la inscripción adicional, en lugar de recomendar que el ensayo se detenga por completo.

Desafíos en curso: Los ejemplos anteriores representan las razones más comunes por las que los DSMBs votan para terminar los estudios antes de tiempo, o para continuarlos, o para pedir modificaciones en el protocolo del estudio. En todos estos casos, la seguridad de los participantes sigue siendo el principio rector de la toma de decisiones del DSMB. Pueden ser decisiones difíciles, ya que el DSMB u organismo equivalente debe evaluar conjuntos de datos incompletos, y es difícil sacar conclusiones definitivas a partir de datos limitados. Si un ensayo continúa, se pueden recoger más datos y hay más posibilidades de obtener una idea clara de si la estrategia funciona o no. Pero si hay pruebas de algún problema de seguridad para los participantes, el ensayo debe detenerse.

Los intereses científicos, financieros y personales en los ensayos clínicos suelen ser muy elevados para las distintas partes, y generalmente implican una inversión considerable por parte de varios grupos. Entre ellos se encuentran el fabricante del producto y los patrocinadores del ensayo, los médicos y, lo que es más importante, los participantes voluntarios que arriesgan sus cuerpos para probar los méritos de un producto experimental. Los grupos de defensa de los pacientes están naturalmente muy interesados en el resultado de los ensayos clínicos y pueden desempeñar un importante papel de vigilancia de la comunidad en relación con la seguridad de los participantes. Pueden ser muy expresivos sobre el desempeño o las acciones de una JRI o una JDS. No es raro ver una reacción de controversia, debate de la comunidad y dura cobertura de los medios de comunicación dirigida a las JSD y las JRI y sus miembros cuando surgen dificultades o eventos negativos, lo que se suma a la presión a la que se enfrenta la JSD para actuar, incluso cuando se carece de pruebas claras sobre cuál es el mejor curso de acción. El DSMB pondrá la seguridad de los participantes por delante de otras consideraciones como su mandato central.

Aprobación final: El DSMB no toma decisiones finales sobre si un producto debe estar disponible una vez que ha demostrado su eficacia en un ensayo. Una vez que un ensayo ha finalizado, ya sea según lo previsto o debido a una recomendación del DSMB de un beneficio significativo, hay otras autoridades que conceden la aprobación final de las nuevas estrategias. Esta separación es otra forma de proteger los derechos e intereses de los participantes y las comunidades del estudio. Esta aprobación es legalmente necesaria antes de la comercialización en el país o región donde se encuentra la agencia. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) es la autoridad final que revisa los datos de los ensayos clínicos y proporciona la aprobación necesaria para que cualquier nueva terapia o vacuna u otra estrategia biomédica sea autorizada en los Estados Unidos. En Europa, el organismo correspondiente se llama Agencia Europea para la Evaluación de Productos Médicos (EMEA). Sudáfrica tiene un organismo similar llamado Consejo de Control de Medicamentos (MCC); la autoridad de aprobación de la India se llama Controlador de Medicamentos de la India (DCI). Muchos países en vías de desarrollo carecen de la capacidad reguladora y de los recursos necesarios para llevar a cabo revisiones a gran escala de los productos de forma independiente, por lo que pueden recurrir a las decisiones de la EMEA y la FDA para orientar sus propios enfoques. La EMEA y la Organización Mundial de la Salud también están colaborando con otros socios para ayudar a crear capacidad reguladora en muchos países en desarrollo.

Ensayos de prevención del VIH: Ejemplos y retos recientes

En los últimos años, varios ensayos de prevención del VIH se han detenido de forma anticipada, incluidos los tres citados a continuación, que demuestran las tres razones principales para detener los ensayos de forma anticipada. Estos estudios y los debates públicos y comunitarios en curso relacionados con la seguridad de los participantes revelan los complejos desafíos que implica la realización de ensayos de prevención del VIH en poblaciones de alto riesgo y en países asolados por la epidemia. También han puesto de manifiesto el importante papel que desempeñan los defensores de la prevención del VIH a la hora de educar y movilizar a las comunidades de base y a los líderes acerca de estos ensayos, sobre todo en las regiones en las que los ensayos se interrumpieron de forma abrupta o en las que se planean nuevos ensayos.

Estudio de caso 1: Circuncisión masculina – Un ejemplo de beneficio significativo

En diciembre de 2006, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), una rama de los NIH, anunció el fin anticipado de dos ensayos clínicos a gran escala, cuidadosamente controlados y aleatorizados, sobre la circuncisión masculina en adultos, uno en Kisumu, Kenia, y el otro en Rakai, Uganda. La decisión se basó en una revisión provisional de los datos que mostraban que la circuncisión realizada por un médico reducía significativamente el riesgo de que un hombre se infectara por el VIH durante las relaciones sexuales vaginales. El estudio se llevó a cabo en hombres VIH-negativos y comparó a los hombres que fueron asignados aleatoriamente a someterse a la circuncisión en un entorno médico inmediatamente frente a los hombres que fueron circuncidados en una fecha posterior. Los hombres, tanto en el brazo de la circuncisión inmediata como en el de la circuncisión tardía, recibieron asesoramiento, preservativos y tratamiento de las ETS.

Los estudios se inscribieron en su totalidad en septiembre de 2005, y en un principio estaba previsto que el seguimiento continuara hasta mediados de 2007. Pero el 12 de diciembre, durante una revisión de los datos provisionales por parte del DSMB del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) para este ensayo, éste recomendó detener los ensayos antes de tiempo, dadas las sólidas pruebas del beneficio de la circuncisión.

¿Qué significa un beneficio «abrumadoramente significativo» para el DSMB y, a su vez, para el NIAID? Los datos de Kenia, en los que participaron 2.784 hombres seronegativos, mostraron una disminución del 53% en su riesgo de contraer el VIH; en Uganda, 4.996 hombres participaron en el estudio, que mostró una disminución del 48% en el riesgo para los hombres circuncidados. Ante estas pruebas tan contundentes a favor de la circuncisión como herramienta de prevención, la DSMB del NIAID decidió ofrecer la circuncisión a todos los hombres que participaran en el ensayo.

Es importante señalar que los resultados del ensayo sobre la circuncisión en Kenia y Uganda también fueron precedidos por los resultados favorables de un estudio anterior. En 2005, un equipo de investigadores franceses y sudafricanos informó de los resultados del primer gran ensayo aleatorizado sobre el VIH y la circuncisión masculina en el que participaron 3.000 hombres seronegativos. Ese estudio demostró que la circuncisión disminuía el riesgo de exposición al VIH en un 60%.

Estudio de caso 2: un caso de daño imprevisto

En febrero de 2007, dos ensayos clínicos que se estaban llevando a cabo en África sobre un candidato a microbicida vaginal (un compuesto de sulfato de celulosa (CS) llamado Ushercell) se detuvieron inesperadamente después de que una revisión provisional de los datos de uno de los ensayos sugiriera un posible aumento del riesgo de infección por el VIH entre las mujeres participantes que recibieron el producto experimental. En la actualidad se están desarrollando muchos microbicidas, pero hasta la fecha ninguno ha demostrado ser eficaz.

Los estudios de eficacia de fase III de Ushercell fueron patrocinados por CONRAD, un consorcio de salud reproductiva, y siguieron a 11 ensayos de seguridad anteriores que sugerían que su uso era seguro en las mujeres. Sin embargo, una revisión intermedia de los datos del ensayo realizada por la DSMB de CONRAD en tres centros (Benín, Sudáfrica y Uganda) sugirió que Ushercell podría aumentar el riesgo de que las mujeres contrajeran el VIH. La DSMB recomendó detener el ensayo antes de tiempo. Su decisión provocó una revisión por parte de la DSMB de un ensayo similar con sulfato de celulosa en Nigeria, patrocinado por Family Health International (FHI). Aunque la DSMB no encontró pruebas de un mayor riesgo, la DSMB de FHI decidió errar por el lado de la precaución y cerró ese ensayo antes de tiempo también.

Estudio de caso 3: un caso de futilidad

Un ejemplo reciente de hallazgo de futilidad de la DSMB provino de un ensayo de microbicidas de un candidato llamado SAVVY en Ghana. En una revisión programada de la DSMB, un análisis de las tasas de nuevas infecciones por el VIH (incidencia) en la población del estudio descubrió que era mucho más baja de lo que esperaban los planificadores del ensayo. Esto podría indicar que los participantes se están beneficiando de los mensajes y servicios de prevención proporcionados por el centro y en otros contextos. En algunos casos, la incidencia es más baja de lo esperado debido a las limitaciones de los datos de vigilancia que se utilizaron como base al diseñar el ensayo. Si la incidencia es drásticamente inferior a lo que los estadísticos esperaban cuando diseñaron el ensayo, éste no podrá responder a la pregunta. Este fue el caso del ensayo SAVVY de Ghana, y el DSMB recomendó que se detuviera el ensayo.

1 Cada ensayo clínico tiene su propio comité de supervisión de la seguridad de los datos que se encarga de proteger la seguridad de los participantes y de asesorar a los patrocinadores e investigadores del estudio. Estos comités suelen llamarse DSMB, y pueden conocerse como Comités de Monitorización de Datos o DMC. Utilizamos el término «DSMB» a lo largo de este documento como nombre genérico para dichos comités de seguridad de datos.

2 Un «efecto positivo abrumador» podría ser una prueba clara de la reducción de las tasas de infección por VIH en el grupo de participantes que recibieron la intervención experimental. En el caso de un ensayo de vacunas contra el VIH, el efecto positivo también podría ser una clara diferencia en el punto de referencia de la carga viral de las personas que recibieron la vacuna experimental y pasaron a infectarse por el VIH, frente a las del brazo del placebo. Los científicos esperan que esta diferencia en el punto de ajuste viral se traduzca en un beneficio a largo plazo en términos de una progresión más lenta de la enfermedad; sin embargo, esto tendrá que confirmarse en más estudios.