Haploinsuficiencia

La haploinsuficiencia puede ocurrir de varias maneras. Una mutación en el gen puede haber borrado el mensaje de producción. Puede faltar una de las dos copias del gen debido a una deleción. El mensaje o la proteína producida por la célula puede ser inestable o degradada por la célula.

Un gen haploinsuficiente se describe como que necesita que ambos alelos sean funcionales para poder expresar el tipo salvaje. No se puede describir una mutación como haploinsuficiente; en cambio, se puede describir un gen como haploinsuficiente si una mutación en ese gen causa una pérdida de función y si el fenotipo de pérdida de función se hereda de forma recesiva en relación con el alelo de tipo salvaje.

La alteración en la dosis del gen, que es causada por la pérdida de un alelo funcional, también se llama insuficiencia alélica. Un ejemplo de ello se observa en el caso del síndrome de Williams, un trastorno del neurodesarrollo causado por la haploinsuficiencia de genes en 7q11.23. La haploinsuficiencia está causada por la variación del número de copias (VNC) de 28 genes que conlleva la supresión de ~1,6 Mb. Estos genes sensibles a la dosis son vitales para el lenguaje humano y la cognición constructiva.

Otro ejemplo es la haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa que conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante. Se trata de un raro trastorno hereditario caracterizado por manifestaciones cutáneas anómalas, que da lugar a insuficiencia de la médula ósea, fibrosis pulmonar y una mayor predisposición al cáncer. Una mutación nula en el motivo D del dominio de la transcriptasa inversa de la proteína telomerasa, hTERT, conduce a este fenotipo. Por lo tanto, la dosis de telomerasa es importante para mantener la proliferación de los tejidos.

Existe una variación de haploinsuficiencia para las mutaciones en el gen PRPF31, una causa conocida de retinosis pigmentaria autosómica dominante. Hay dos alelos de tipo salvaje de este gen: un alelo de alta expresividad y un alelo de baja expresividad. Cuando el gen mutante se hereda con un alelo de alta expresividad, no hay fenotipo de la enfermedad. Sin embargo, si se hereda un alelo mutante y un alelo de baja expresividad, los niveles de proteína residual caen por debajo de lo requerido para la función normal, y se presenta el fenotipo de la enfermedad.

La variación del número de copias (CNV) se refiere a las diferencias en el número de copias de una región particular del genoma. Esto hace que haya demasiados o muy pocos genes sensibles a la dosis. Los reordenamientos genómicos, es decir, las deleciones o duplicaciones, son causados por el mecanismo de recombinación homóloga no alélica (NAHR). En el caso del síndrome de Williams, la microdeleción incluye el gen ELN. La hemizigosidad del elastinis es responsable de la estenosis aórtica supravalvular, la obstrucción en el flujo de salida de sangre del ventrículo izquierdo en el corazón.