Granulocitosis

En el diagnóstico

Sangre periférica. La primera característica diagnóstica que suele despertar la sospecha de LMC es un cuadro de PB leucémico. La granulocitosis con desplazamiento patológico a la izquierda sin hiato leucémico es la característica principal (Fig. 24.1). La granulocitosis comprende neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los mielocitos suelen predominar entre los precursores inmaduros movilizados a la PB, pero también pueden aparecer promielocitos y mieloblastos, especialmente en la fase crónica tardía o en la acelerada (Fig. 24.1). La clasificación de la OMS define un recuento de blastos inferior al 20%, de lo contrario la enfermedad debe clasificarse como leucemia aguda.3 Algunos ensayos terapéuticos utilizan la anterior definición de la clasificación FAB, en la que el recuento de blastos y promielocitos debe ser inferior al 30%.2 La trombocitosis es un hallazgo común y, cuando es excesiva (>106/l), puede llevar al diagnóstico erróneo de «trombocitemia esencial» (TE).20,21 Sin embargo, la LMC con trombocitosis se diferencia de la TE por un desplazamiento patológico a la izquierda y basofilia en el recuento diferencial, cambios morfológicos característicos en la médula ósea (véase más adelante), evidencia de la fusión BCR-ABL1 y, en la mayoría de los casos, ausencia de la mutación JAK2V617F (véanse los capítulos 21 y 23).

Aunque la fusión BCR-ABL1 afecta a una célula madre hematopoyética pluripotente que implica a todas las líneas celulares hematopoyéticas, la movilización de los precursores de la eritropoyesis y la megacariopoyesis es menos común que la movilización de los precursores granulopoyéticos. La eritrocitosis no se observa en la LMC. Una proporción significativa de pacientes desarrolla anemia, lo que indica diferencias en los efectos de la fusión BCR-ABL1 en diversas líneas celulares hematopoyéticas. No obstante, puede producirse una movilización de normoblastos o megacarioblastos a la PB, especialmente en la fase crónica tardía, avanzada o blástica de la enfermedad.

Médula ósea. La inhibición de la apoptosis mediada por BCR-ABL1 conduce a una expansión excesiva del clon neoplásico en la médula ósea que sustituye a las células hematopoyéticas y mesenquimales no neoplásicas (adipocitos).

Cambios en la hematopoyesis. La primera característica morfológica evidente en la evaluación microscópica a bajo aumento es una marcada expansión de la granulopoyesis neutrofílica (Fig. 24.2). En la mayoría de los pacientes, la granulopoyesis eosinofílica también está aumentada. La granulopoyesis basófila está al menos ligeramente aumentada en casi todos los pacientes (Fig. 24.3). En la mayoría de los pacientes, la granulopoyesis muestra una maduración completa (Fig. 24.2), pero a menudo queda desplazada con un ligero aumento relativo de los mielocitos. En algunos pacientes, el número de promielocitos y mieloblastos también está aumentado. El recuento de mieloblastos suele ser inferior al 10%. Los granulocitos neoplásicos muestran un índice de fosfatasa alcalina leucocitaria (LAP) reducido, lo que los distingue de los granulocitos no neoplásicos en las reacciones leucemoides.22 Sin embargo, esto no influye significativamente en su función, de modo que las infecciones debidas a la disfunción granulocítica son infrecuentes en la LMC. En el pasado, la determinación del índice LAP de los granulocitos era un método estándar aplicado en el diagnóstico de la LMC. La investigación molecular para detectar la presencia de la fusión BCR-ABL1 ha sustituido este procedimiento.

Otro rasgo característico es el aumento de micromegacariocitos con un núcleo central hipolobulado, que se debe a una reducción de megacariocitos hiperploides maduros23,24 (Figs. 24.4 y 24.5). El mecanismo exacto que conduce a la falta de megacariocitos hiperploides aún no está claro. Esta característica es patognomónica de la LMC y su ausencia debería cuestionar el diagnóstico de la misma. Algunos autores han dividido la LMC según el recuento de micromegacariocitos en un subtipo rico en megacariocitos y otro granulocítico.23,25 El subtipo rico en megacariocitos se diferencia del granulocítico por un mayor riesgo de fibrosis de la médula ósea.

Aunque la eritropoyesis en la LMC también es positiva para BCR-ABL1, normalmente no está expandida. En la mayoría de los pacientes, la eritropoyesis es más bien reducida, particularmente en la fase crónica tardía, acelerada o blástica, correlacionándose con un grado variable de anemia.25

A excepción de los micromegacariocitos, las características displásicas de la hematopoyesis son infrecuentes en la LMC. Las plaquetas pueden mostrar disfunción con mayor riesgo de hemorragia, pero los eventos tromboembólicos son infrecuentes.26

Un recuento de blastos superior al 10% de las células de la médula no es común en el diagnóstico, pero es una característica típica durante el curso de la LMC, especialmente en la fase acelerada o blástica (Fig. 24.7). Los blastos se presentan principalmente dentro de la zona de proliferación de la granulopoyesis (mieloblastos; Fig. 24.7), pero también pueden observarse fuera de ella, particularmente linfoblastos o megacarioblastos (Fig. 24.8). Por inmunohistoquímica, los mieloblastos son a menudo, pero no siempre, positivos para CD34 o CD117 con coexpresión de CD33, mieloperoxidasa o lisozima. Los megacarioblastos son CD42b o CD61, y los linfoblastos tienen un fenotipo relacionado con los precursores B: TdT, CD34, CD10, CD20 y CD79a positivos. La citometría de flujo puede ser útil al demostrar la expresión aberrante de CD56 en la granulopoyesis, que, sin embargo, también se observa en otros trastornos mieloproliferativos y mielodisplásicos.27 Este método también puede ayudar en la detección temprana de la crisis blástica incipiente y en la diferenciación entre la transformación blástica linfática y mieloide.28

Cambios del tejido no hematopoyético. La primera característica morfológica obvia en la evaluación microscópica a bajo aumento es la sustitución del tejido adiposo de la médula ósea, normalmente a menos del 5% del volumen de la médula (Figs. 24.2, 24.5-7). Otra característica típica es la aparición de histiocitos de almacenamiento que se asemejan a las células de Gaucher, las llamadas pseudocélulas de Gaucher29 (Figs. 24.2, 24.5). Estos histiocitos pertenecen al clon neoplásico,30 y su aspecto similar al de Gaucher se debe a una relativa insuficiencia enzimática como resultado de una fagocitosis excesiva de las células leucémicas, mientras que las células madre mesenquimales, que se diferencian en adipocitos, fibroblastos y osteoblastos, no participan en la proliferación neoplásica.31

La fibrosis estrecha suele comenzar de forma focalizada (en forma de parches), seguida de una transformación a fibrosis extensa difusa que se desarrolla durante el curso de la enfermedad.34 Al igual que en la PMF, las células productoras de fibras (fibroblastos) no forman parte del clon neoplásico.31 Sin embargo, su producción de fibras está regulada por los factores de crecimiento producidos por la hematopoyesis neoplásica, en particular el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento transformante-β, lo que da lugar a un aumento de los depósitos de fibras de colágeno tipo I y III (reticulina).35

La fibrosis se hace visible tras la impregnación de plata (Fig. 24.6). Se han presentado varios métodos con respecto a la clasificación de la fibrosis medular (véase el capítulo 3), pero hasta ahora no existe un enfoque uniforme a nivel mundial para el diagnóstico y la cuantificación de la fibrosis medular. En general, más del 5% del volumen de la médula por µm de grosor de la sección de tejido con depósitos de fibras >104 mm/mm3 son poco comunes en sujetos sanos normales, de modo que este límite puede aplicarse para diagnosticar la fibrosis de la BM.36 En las regiones fibróticas de la BM en la LMC, la densidad de los depósitos de fibras suele superar los 104 mm/mm3.36

La fibrosis de la BM se correlaciona con un aumento del recuento de megacariocitos, esplenomegalia y movilización de normoblastos en la PB.25 También puede correlacionarse con un exceso de blastos. La fibrosis difusa extensa puede ir acompañada de osteoesclerosis.

Otro rasgo característico que la LMC comparte con otros trastornos neoplásicos es un aumento de la vascularidad de la BM37 (Fig. 24.7). Es el resultado de una mayor producción de factores de crecimiento proangiogénicos por parte del clon neoplásico, especialmente el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF). Se ha descubierto que la oncoproteína BCR-ABL1 podría inducir in vitro la actividad promotora del VEGF y el aumento de los niveles de proteína del VEGF en las células Ba/F3, así como promover la expresión del factor 1 inducible por hipoxia funcionalmente activo (HIF-1), un importante regulador transcripcional de la expresión génica del VEGF.38 Además, la célula madre neoplásica pluripotente parece ser capaz de diferenciarse en células endoteliales.39 Así pues, la LMC parece ser capaz de inducir la hipervascularidad de la BM como parte de la proliferación neoplásica.

Manifestaciones extramedulares. Hasta el 70% de los pacientes con LMC en el momento del diagnóstico muestran un grado variable de hepato y esplenomegalia.16 El agrandamiento del bazo es el resultado de una infiltración de los cordones pulpares rojos por la hematopoyesis neoplásica, principalmente la granulopoyesis. La hepatomegalia es el resultado de la infiltración intrasinusoidal y periportal por la hematopoyesis.