Gengraf Cápsulas
EFECTOS SECUNDARIOS
Transplante de riñón, hígado y corazón
Las principales reacciones adversas del tratamiento con ciclosporina son disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión e hiperplasia de las encías.
Hipertensión
La hipertensión, que suele ser de leve a moderada, puede producirse en aproximadamente el 50% de los pacientes tras el trasplante renal y en la mayoría de los pacientes con trasplante cardíaco.
Trombosis capilar glomerular
Se ha encontrado trombosis capilar glomerular en pacientes tratados con ciclosporina y puede progresar hasta el fallo del injerto. Los cambios patológicos se asemejan a los observados en el síndrome hemolítico-urémico e incluyen la trombosis de la microvasculatura renal, con trombos de plaquetas y fibrina que ocluyen los capilares glomerulares y las arteriolas aferentes, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y disminución de la función renal. Se han observado resultados similares cuando se han empleado otros inmunosupresores después del trasplante.
Hipomagnesemia
Se ha notificado hipomagnesemia en algunos, pero no todos, los pacientes que presentan convulsiones mientras reciben tratamiento con ciclosporina. Aunque los estudios de depleción de magnesio en sujetos normales sugieren que la hipomagnesemia está asociada con trastornos neurológicos, múltiples factores, incluyendo la hipertensión, las dosis altas de metilprednisolona, la hipocolesterolemia y la nefrotoxicidad asociada con concentraciones plasmáticas elevadas de ciclosporina parecen estar relacionados con las manifestaciones neurológicas de la toxicidad de la ciclosporina.
Estudios clínicos
En estudios controlados, la naturaleza, gravedad e incidencia de los acontecimientos adversos que se observaron en 493 pacientes trasplantados tratados con ciclosporina (MODIFIED) fueron comparables a los observados en 208 pacientes trasplantados que recibieron Sandimmune® en estos mismos estudios cuando la dosis de los dos medicamentos se ajustó para alcanzar las mismas concentraciones mínimas en sangre de ciclosporina.
En base a la experiencia histórica con Sandimmune®, las siguientes reacciones se produjeron en el 3% o más de 892 pacientes que participaron en ensayos clínicos de trasplantes de riñón, corazón e hígado.
| Sistema corporal | Reacciones adversas | Pacientes renales aleatorizados | Pacientes con ciclosporina (Sandimmune®) | |||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azatioprina (N = 228) % |
Riñón (N = 705) % |
Corazón (N = 112) % |
Hígado (N = 75) % |
||
| Genitourinario | ||||||
| Disfunción renal | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | |
| Cardiovascular | ||||||
| Hipertensión | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |
| Crampas | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |
| Piel | ||||||
| Hirsutismo | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | |
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 1 | |
| Sistema nervioso central | ||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | |
| Convulsiones | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | |
| Dolor de cabeza | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | |
| Gastrointestinal | ||||||
| Hiperplasia de las encías | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | |
| Diarrea | 3 | < 1 | 3 | 4 | 8 | |
| Náuseas/Vómitos | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | |
| Hepatotoxicidad | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | |
| Malestar abdominal | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | |
| Autonómico Sistema nervioso | ||||||
| Parestesia | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | |
| Flushing | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | |
| Hematopoyética | ||||||
| Leucopenia | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | |
| Linfoma | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | |
| Respiratorio | ||||||
| Sinusitis | < 1 | 0 | 4 | 7 | ||
| Varios | ||||||
| Ginecomastia | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | |
Entre 705 pacientes con trasplante de riñón tratados con ciclosporina en solución oral (Sandimmune®) en ensayos clínicos, el motivo de la interrupción del tratamiento fue la toxicidad renal en el 5.El motivo de la interrupción del tratamiento fue la toxicidad renal en el 5,4%, la infección en el 0,9%, la falta de eficacia en el 1,4%, la necrosis tubular aguda en el 1,0%, los trastornos linfoproliferativos en el 0,3%, la hipertensión en el 0,3% y otros motivos en el 0,7% de los pacientes.
Las siguientes reacciones se produjeron en el 2% o menos de los pacientes tratados con ciclosporina: reacciones alérgicas, anemia, anorexia, confusión, conjuntivitis, edema, fiebre, uñas quebradizas, gastritis, pérdida de audición, hipo, hiperglucemia, migraña (Gengraf®), dolor muscular, úlcera péptica,trombocitopenia, tinnitus.
Las siguientes reacciones se produjeron raramente: ansiedad, dolor de pecho, estreñimiento, depresión, rotura de cabello, hematuria, dolor articular, letargo, úlceras bucales, infarto de miocardio, sudores nocturnos, pancreatitis, prurito, dificultad para tragar, hormigueo, hemorragia digestiva alta, alteraciones visuales, debilidad, pérdida de peso.
Los pacientes que reciben terapias inmunosupresoras, incluyendo ciclosporina y regímenes que contienen ciclosporina, tienen un mayor riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, parasitarias). Pueden producirse tanto infecciones generalizadas como localizadas. También pueden agravarse las infecciones preexistentes. (Ver ADVERTENCIAS)
Complicaciones infecciosas en estudios históricos aleatorios en pacientes con trasplante renal que utilizan Sandimmune®
| Complicación | Tratamiento con ciclosporina (N=227) % de complicaciones |
Azatioprina con esteroides* (N=228) % de complicaciones |
| Septicemia | 5.3 | 4,8 |
| Abscesos | 4,4 | 5,3 |
| Infección fúngica sistémica | 2.2 | 3,9 |
| Infección fúngica local | 7,5 | 9,6 |
| Citomegalovirus | 4.8 | 12,3 |
| Otras infecciones víricas | 15,9 | 18,4 |
| Infecciones del tracto urinario | 21.1 | 20,2 |
| Infecciones de heridas y de la piel | 7,0 | 10,1 |
| Neumonía | 6,2 | 9.2 |
| *Algunos pacientes también recibieron ALG. | ||
Experiencia postcomercialización, trasplante de riñón, hígado y corazón
Hepatotoxicidad
Casos de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática; se han notificado resultados graves y/o mortales. (Ver ADVERTENCIAS, Hepatotoxicidad)
Aumento del riesgo de infecciones
Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC, a veces mortal; y nefropatía asociada al virus del polioma (NAPV), especialmente al virus BK, con resultado de pérdida del injerto. (Ver ADVERTENCIAS, Infección por el virus del polioma)
Dolor de cabeza, incluyendo migraña
Se han notificado casos de migraña. En algunos casos, los pacientes no han podido continuar con la ciclosporina, sin embargo, la decisión final sobre la interrupción del tratamiento debe ser tomada por el médico tratante tras la cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos.
Dolor de las extremidades inferiores
Se han notificado casos aislados de dolor de las extremidades inferiores en asociación con la ciclosporina. También se ha observado dolor en las extremidades inferiores como parte del Síndrome de Dolor Inducido por Inhibidores de Calcineurina (DIC), tal y como se describe en la bibliografía.
Artritis reumatoide
Las principales reacciones adversas asociadas al uso de ciclosporina en la artritis reumatoide son disfunción renal (ver ADVERTENCIAS), hipertensión (ver PRECAUCIONES), cefalea, alteraciones gastrointestinales e hirsutismo/hipertricosis.
En pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos clínicos dentro del intervalo de dosis recomendado, el tratamiento con ciclosporina se interrumpió en el 5,3% de los pacientes debido a la hipertensión y en el 7% de los pacientes debido al aumento de la creatinina. Estos cambios suelen ser reversibles con la reducción oportuna de la dosis o la interrupción del fármaco. La frecuencia y la gravedad de las elevaciones de la creatinina sérica aumentan con la dosis y la duración del tratamiento con ciclosporina.Es probable que estas elevaciones se hagan más pronunciadas si no se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento.
Los siguientes acontecimientos adversos se produjeron en ensayos clínicos controlados:
Ciclosporina (MODIFICADA)/Sandimmune® Artritis Reumatoide Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos ≥ 3% en cualquier grupo tratado con ciclosporina
| Preferido Plazo | Estudios 651+652 +2008 | Estudio 302 | Estudio 654 | Estudio 654 | Estudio 302 | Estudios 651+652 +2008 | |
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- ® inmune (N=155) |
Metotrexato &Sandimmune® (N=74) |
Meto- trexate & Placebo (N=73) |
Ciclosporina (MODIFICADA) (N=143) |
Placebo (N=201) |
||
| Trastornos del sistema nervioso autónomo | |||||||
| Flushing | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | |
| Cuerpo en su conjunto-Trastornos generales | |||||||
| Traumatismo accidental Trauma | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | ||
| Edema NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | |
| Fatiga | 6% | 8% | 12% | 3% | 7% | ||
| Fiebre | 2% | 3% | 0% | 0% | 4% | ||
| Síntomas de gripe | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | |
| Dolor | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | |
| Rigores | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | |
| Trastornos cardiovasculares | |||||||
| Arritmia | 2% | 5% | 5% | 6% | 1% | ||
| Dolor de pecho | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | |
| Hipertensión | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | |
| Trastornos del sistema nervioso central y periférico | |||||||
| Mareos | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | |
| Dolor de cabeza | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | |
| Migraña | 2% | 3% | 0% | 0% | 1% | ||
| Parestesia | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | |
| Tremor | 8% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | |
| Trastornos del sistema gastrointestinal | |||||||
| Dolor abdominal Dolor | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | |
| Anorexia | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | |
| Diarrea | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | |
| Dispepsia | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | |
| Flatulencia | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | |
| Trastorno gastrointestinal NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | |
| Gingivitis | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 1% | |
| Hiperplasia de las encías | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | |
| Náuseas | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | |
| Hemorragia rectal | 0% | 3% | 0% | 1% | 1% | ||
| Estomatitis | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | |
| Vómitos | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | |
| Trastornos auditivos y vestibulares | |||||||
| Trastornos del oído NOS* | 0% | 5% | 0% | 1% | 0% | ||
| Trastornos metabólicos y nutricionales | |||||||
| Hipomagnesemia | 0% | 4% | 0% | 0% | 6% | 0% | |
| Trastornos del sistema musculoesquelético | |||||||
| Artropatía | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | |
| Calambres en las piernas / Contracciones musculares involuntarias | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | |
| Trastornos psiquiátricos | |||||||
| Depresión | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | ||
| Insomnio | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | |
| Renales | |||||||
| Elevación de la creatinina > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | |
| Creatinina elevaciones > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | |
| Trastornos reproductivos, Mujer | |||||||
| Leucorrea | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | |
| Trastornos menstruales | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | ||
| Sistema respiratorio Trastornos | |||||||
| Bronquitis | 1% | 1% | 0% | 1% | 3% | ||
| Tos | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | ||
| Disnea | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | |
| Infección NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 10% | ||
| Faringitis | 3% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | |
| Neumonía | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | ||
| Rinitis | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | ||
| Sinusitis | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | |
| Tracto respiratorio superior | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | |
| Trastornos de la piel y apéndices | |||||||
| Alopecia | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | |
| Erupción bullosa | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | |
| Hipertricosis | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | |
| Rash | 7% | 12% | 10% | 8% | 10% | ||
| Ulceración de la piel | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | |
| Sistema urinario Trastornos | |||||||
| Disuria | 0% | 11% | 1% | 2% | |||
| Frecuencia de micción | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | ||
| 0% | 12% | 0% | 18% | 0% | |||
| Infección del tracto urinario | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | |
| Trastornos vasculares (extracardíacos) | |||||||
| Purpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | |
| † Incluye pacientes en el grupo de dosis de 2.Grupo de dosis de 5 mg/kg/día solamente. *NOS=No especificado. |
|||||||
Además, se han notificado los siguientes acontecimientos adversos en el 1% al < 3% de los pacientes con artritis reumatoide en el grupo de tratamiento con ciclosporina en ensayos clínicos controlados.
Sistema nervioso autónomo: sequedad de boca, aumento de la sudoración
Cuerpo en general: alergia, astenia, sofocos, malestar, sobredosis, procedimiento NOS*, tumor NOS*, disminución de peso, aumento de peso
Cardiovascular: ruidos cardíacos anormales, fallo cardíaco, infarto de miocardio, isquemia periférica
Sistema nervioso central y periférico:hipoestesia, neuropatía, vértigo
Endocrino: bocio
Gastrointestinal: estreñimiento, disfagia, enantema, eructación, esofagitis, úlcera gástrica, gastritis, gastroenteritis, hemorragia gingival, glositis, úlcera péptica, aumento de tamaño de las glándulas salivales, trastorno de la lengua, trastorno dental
Infección: absceso, infección bacteriana, celulitis, foliculitis, infección fúngica, herpes simple, herpes zoster,absceso renal, moniliasis, amigdalitis, infección vírica
Hematológica: anemia, epistaxis, leucopenia, linfadenopatía
Sistema hepático y biliar: bilirrubinemia
Sistema Metabólico y Nutricional: diabetes mellitus, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglucemia
Sistema Musculoesquelético: artralgia, fractura ósea, bursitis, luxación articular, mialgia, rigidez, quiste sinovial, trastorno tendinoso
Neoplasias: fibroadenosis mamaria, carcinoma
Psiquiátrico: ansiedad, confusión, disminución de la libido,labilidad emocional, alteración de la concentración, aumento de la libido, nerviosismo,paroniria, somnolencia
Reproductivo (mujer): dolor mamario, hemorragia uterina
Sistema respiratorio: ruidos torácicos anormales,broncoespasmo
Piel y anejos: pigmentación anormal, angioedema, dermatitis, piel seca, eczema, trastorno de las uñas, prurito, trastorno de la piel, urticaria
Sentidos especiales: visión anormal, catarata,conjuntivitis, sordera, dolor ocular, perversión del gusto, tinnitus, trastorno vestibular
Sistema urinario: orina anormal, hematuria,aumento del BUN, urgencia miccional, nicturia, poliuria, pielonefritis, incontinencia urinaria
*NOS=No especificado
Psoriasis
Las principales reacciones adversas asociadas al uso de ciclosporina en pacientes con psoriasis son disfunción renal, cefalea, hipertensión, hipertrigliceridemia, hirsutismo/hipertricosis, parestesia o hiperestesia, síntomas similares a los de la gripe, náuseas/vómitos, diarrea, molestias abdominales, letargo y dolor musculoesquelético o articular.
En pacientes con psoriasis tratados en estudios clínicos controlados en Estados Unidos dentro del intervalo de dosis recomendado, el tratamiento con ciclosporina se interrumpió en el 1,0% de los pacientes debido a la hipertensión y en el 5,4% de los pacientes debido al aumento de la creatinina. En la mayoría de los casos, estos cambios fueron reversibles tras la reducción de la dosis o la interrupción de la ciclosporina.
Se ha notificado una muerte asociada al uso de ciclosporina en la psoriasis. Un varón de 27 años desarrolló un deterioro renal y se le continuó administrando ciclosporina. Tuvo una insuficiencia renal progresiva que le llevó a la muerte.
La frecuencia y la gravedad de los aumentos de la creatinina sérica aumentan con la dosis y la duración del tratamiento con ciclosporina. Es probable que estas elevaciones se acentúen y puedan dar lugar a un daño renal irreversible sin que se reduzca la dosis o se interrumpa el tratamiento.
Eventos adversos que ocurren en el 3% o más de los pacientes con psoriasis en ensayos clínicos controlados
| Sistema corporal* | Preferido Término | Ciclosporina (MODIFICADA) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
| Infección o posible infección | 24.7% | 24,3% | |
| Síntomas parecidos a los de la gripe | 9,9% | 8,1% | |
| Infecciones del tracto respiratorio superior | 7.7% | 11,3% | |
| Sistema cardiovascular | 28,0% | 25,4% | |
| Hipertensión** | 27.5% | 25,4% | |
| Sistema urinario | 24,2% | 16,2% | |
| Aumento de la creatinina | 19.8% | 15,7% | |
| Sistema nervioso central y periférico | 26,4% | 20.5% | |
| Dolor de cabeza | 15,9% | 14,0% | |
| Parestesia | 7,1% | 4.8% | |
| Sistema musculoesquelético | 13,2% | 8,7% | |
| Artralgia | 6.0% | 1,1% | |
| Cuerpo en general | 29,1% | 22,2% | |
| Dolor | 4.4% | 3,2% | |
| Metabólico y nutricional | 9,3% | 9,7% | |
| Reproductivo, femenino | 8.5% (4 de 47 hembras) | 11,5% (6 de 52 hembras) | |
| Mecanismo de resistencia | 18,7% | 21.1% | |
| Piel y apéndices | 17,6% | 15,1% | |
| Hipertricosis | 6,6% | 5.4% | |
| Sistema respiratorio | 5,0% | 6,5% | |
| Broncoespasmo, tos, disnea, rinitis | 5.0% | 4,9% | |
| Psiquiátrico | 5,0% | 3,8% | |
| Sistema gastrointestinal | 19.8% | 28,7% | |
| Dolor abdominal | 2,7% | 6,0% | |
| Diarrea | 5,0% | 5.9% | |
| Dispepsia | 2,2% | 3,2% | |
| Hiperplasia de las encías | 3,8% | 6.0% | |
| Náuseas | 5,5% | 5,9% | |
| Células blancas y RES | 4,4% | 2.7% | |
| *Porcentaje total de acontecimientos dentro del sistema **Hipertensión de nueva aparición=PES ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 90 mm Hg |
|||
Los siguientes acontecimientos se produjeron entre el 1% y menos del 3% de los pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina:
Cuerpo en general: fiebre, rubor, sofocos
Cardiovascular: dolor en el pecho
Sistema nervioso central y periférico: aumento del apetito, insomnio, mareo, nerviosismo, vértigo
Gastrointestinal: distensión abdominal, estreñimiento, hemorragia gingival
Sistema hepático y biliar: hiperbilirrubinemia
Neoplasmas: neoplasias cutáneas
Reticuloendotelial: trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de la coagulación, trastorno de los glóbulos rojos
Respiratorio: infección, infección vírica y de otro tipo
Piel y anejos: acné, foliculitis, queratosis, prurito, erupción cutánea, piel seca
Sistema urinario: frecuencia miccional
Visión: visión anormal
Puede producirse hipomagnesemia e hipercalemia leves, pero son asintomáticas. Puede producirse un aumento del ácido úrico y rara vez se han notificado ataques de gota. Se ha observado una hiperbilirrubinemia menor y relacionada con la dosis en ausencia de daño hepatocelular. El tratamiento con ciclosporina puede asociarse a un modesto aumento de los triglicéridos o el colesterol séricos. Las elevaciones de triglicéridos ( > 750 mg/dL) ocurren en alrededor del 15% de los pacientes con psoriasis; las elevaciones de colesterol ( > 300 mg/dL) se observan en menos del 3% de los pacientes con psoriasis. Por lo general, estas anomalías de laboratorio son reversibles tras la reducción de la dosis o la interrupción de la ciclosporina.
Experiencia postcomercialización, Psoriasis
Se han notificado casos de transformación en psoriasis eritrodérmica o psoriasis pustulosa generalizada tras la retirada o reducción de la ciclosporina en pacientes con psoriasis crónica en placas.
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Gengraf Cápsulas (Ciclosporina Cápsulas)
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