Forfivo XL

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

Precauciones

Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes

Los pacientes con MDD, tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y conductas suicidas (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento, independientemente de que estén tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los predictores más fuertes del suicidio. Desde hace tiempo existe la preocupación de que los antidepresivos puedan desempeñar un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de la suicidalidad en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.

Los análisis agrupados de los ensayos a corto plazo, controlados con placebo, de los fármacos antidepresivos (ISRS y otros) muestran que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento del riesgo de suicidalidad con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años; hubo una reducción con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 65 años o más.

Los análisis agrupados de los ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de los ensayos controlados con placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77.000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los fármacos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidalidad en las distintas indicaciones, con la mayor incidencia en el TDM. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco frente a placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia entre el fármaco y el placebo en el número de casos de suicidalidad por cada 1.000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Diferencias de riesgo en el número de casos de suicidalidad por grupo de edad en el conjunto de ensayos controlados con placebo de antidepresivos en pacientes pediátricos y adultos

Rango de edad (años)	Drug-Placebo Diferencia en el número de casos de suicidalidad por cada 1.000 pacientes tratados
Aumenta en comparación con el placebo
< 18	14 casos adicionales
18-24	5 casos adicionales
Disminución en comparación con el placebo
25-64	1 caso menos
≥ 65	6 casos menos

No hubo suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto del fármaco en el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, existen pruebas sustanciales de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes que estén siendo tratados con antidepresivos por cualquier indicación deben ser controlados adecuadamente y observados de cerca para detectar el empeoramiento clínico, la suicidalidad y los cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un curso de terapia farmacológica, o en los momentos de cambios de dosis, ya sea aumentos o disminuciones .

Se han notificado los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía y manía en pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con antidepresivos para el MDD, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una relación causal entre la aparición de dichos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que dichos síntomas puedan representar precursores de la suicidalidad emergente.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posible interrupción de la medicación, en pacientes cuya depresión empeora de forma persistente, o que experimentan una suicidalidad emergente o síntomas que podrían ser precursores de un empeoramiento de la depresión o de la suicidalidad, especialmente si estos síntomas son graves, de aparición brusca o no formaban parte de los síntomas de presentación del paciente.

Las familias y los cuidadores de los pacientes que están siendo tratados con antidepresivos para el MDD u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de la suicidalidad, y para informar de tales síntomas inmediatamente a los proveedores de atención médica. Este seguimiento debe incluir la observación diaria por parte de los familiares y cuidadores. La prescripción de FORFIVO XL debe hacerse por la menor cantidad de comprimidos que sea compatible con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Eventos adversos neuropsiquiátricos y riesgo de suicidio en el tratamiento para dejar de fumar

FORFIVO XL no está aprobado para el tratamiento para dejar de fumar; sin embargo, el hidrocloruro de bupropión de liberación sostenida está aprobado para este uso. Se han notificado efectos adversos neuropsiquiátricos graves en pacientes que toman bupropión para dejar de fumar. Estos informes posteriores a la comercialización han incluido cambios en el estado de ánimo (incluyendo depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, agresión, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio consumado. Algunos pacientes que han dejado de fumar pueden haber experimentado síntomas de abstinencia de la nicotina, incluyendo un estado de ánimo deprimido. Se han notificado casos de depresión, que rara vez incluyen ideación suicida, en fumadores que se someten a un intento de dejar de fumar sin medicación. Sin embargo, algunos de estos efectos adversos se produjeron en pacientes que tomaban bupropión y continuaban fumando.

Los efectos adversos neuropsiquiátricos se produjeron en pacientes sin y con enfermedades psiquiátricas preexistentes; algunos pacientes experimentaron un empeoramiento de sus enfermedades psiquiátricas. Observar a los pacientes para detectar la aparición de efectos adversos neuropsiquiátricos. Aconseje a los pacientes y a sus cuidadores que dejen de tomar FORFIVO XL y que se pongan en contacto con un profesional sanitario inmediatamente si observan agitación, estado de ánimo deprimido o cambios en el comportamiento o en la forma de pensar que no son típicos del paciente, o si el paciente desarrolla ideación o comportamiento suicida. En muchos casos posteriores a la comercialización, se informó de la resolución de los síntomas tras la interrupción del bupropión. El profesional sanitario debe evaluar la gravedad de los efectos adversos y la medida en que el paciente se está beneficiando del tratamiento, y considerar las opciones, incluyendo la continuación del tratamiento bajo una supervisión más estrecha, o la interrupción del tratamiento. En muchos casos posteriores a la comercialización, se informó de la resolución de los síntomas tras la interrupción del bupropión. Sin embargo, los síntomas persistieron en algunos casos; por lo tanto, se debe proporcionar un seguimiento continuo y cuidados de apoyo hasta que los síntomas se resuelvan.

Convulsiones

Bupropión puede causar convulsiones. El riesgo de convulsiones está relacionado con la dosis. Suspenda FORFIVO XL y no reinicie el tratamiento si el paciente experimenta una convulsión.

El riesgo de convulsiones también está relacionado con los factores del paciente, las situaciones clínicas y los medicamentos concomitantes que reducen el umbral de convulsión. Considere estos riesgos antes de iniciar el tratamiento con FORFIVO XL. FORFIVO XL está contraindicado en pacientes con un trastorno convulsivo o condiciones que aumenten el riesgo de convulsiones (por ejemplo, traumatismo craneal grave, malformación arteriovenosa, tumor del sistema nervioso central o infección del SNC, accidente cerebrovascular grave, anorexia nerviosa o bulimia, o interrupción brusca del consumo de alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos y fármacos antiepilépticos) . Las siguientes condiciones también pueden aumentar el riesgo de convulsiones: uso concomitante de otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo, otros productos de bupropión, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, teofilina y corticosteroides sistémicos), trastornos metabólicos (por ejemplo, hipoglucemia, hiponatremia, insuficiencia hepática grave e hipoxia), o el uso de drogas ilícitas (por ejemplo, cocaína) o el abuso o mal uso de medicamentos de prescripción como los estimulantes del SNC. Otras condiciones predisponentes son la diabetes mellitus tratada con fármacos hipoglucemiantes orales o insulina, el uso de fármacos anorexígenos, el uso excesivo de alcohol, el uso de benzodiacepinas, sedantes/hipnóticos u opiáceos.

Incidencia de convulsiones con el uso de bupropión

La incidencia de convulsiones con bupropión de liberación prolongada no se ha evaluado formalmente en ensayos clínicos. En los estudios en los que se utilizó clorhidrato de bupropión de liberación sostenida hasta 300 mg/día, la incidencia de convulsiones fue de aproximadamente el 0,1% (1/1.000 pacientes). En un gran estudio prospectivo de seguimiento, la incidencia de convulsiones fue de aproximadamente el 0,4% (13/3.200 pacientes) con clorhidrato de bupropión de liberación inmediata en el rango de 300 a 450 mg/día. Los datos adicionales acumulados para el bupropión de liberación inmediata sugieren que la incidencia estimada de convulsiones se multiplica casi por diez entre 450 y 600 mg/día. La dosis de 600 mg es el doble de la dosis habitual para adultos y un tercio de la dosis diaria máxima recomendada (450 mg) de FORFIVO XL. Este aumento desproporcionado de la incidencia de las convulsiones con el incremento de la dosis exige precaución en la dosificación.

Hipertensión

El tratamiento con FORFIVO XL puede dar lugar a una elevación de la presión arterial e hipertensión. Evalúe la presión arterial antes de iniciar el tratamiento con FORFIVO XL, y vigílela periódicamente durante el tratamiento. El riesgo de hipertensión aumenta si FORFIVO XL se utiliza de forma concomitante con IMAOs u otros medicamentos que aumentan la actividad dopaminérgica o noradrenérgica .

Los datos de un ensayo comparativo de la formulación de liberación sostenida de hidrocloruro de bupropión, el sistema transdérmico de nicotina (NTS), la combinación de hidrocloruro de bupropión de liberación sostenida más NTS y el placebo como ayuda para dejar de fumar sugieren una mayor incidencia de hipertensión emergente del tratamiento en pacientes tratados con la combinación de hidrocloruro de bupropión de liberación sostenida y NTS. En este ensayo, el 6,1% de los sujetos tratados con la combinación de bupropión de liberación sostenida y NTS presentaron hipertensión emergente del tratamiento, en comparación con el 2,5%, el 1,6% y el 3,1% de los sujetos tratados con bupropión de liberación sostenida, NTS y placebo, respectivamente. La mayoría de estos sujetos tenían evidencia de hipertensión preexistente. A tres sujetos (1,2%) tratados con la combinación de bupropión de liberación sostenida y NTS y a 1 sujeto (0,4%) tratado con NTS se les suspendió la medicación del estudio debido a la hipertensión, en comparación con ninguno de los sujetos tratados con bupropión de liberación sostenida o placebo. Se recomienda la monitorización de la presión arterial en los pacientes que reciben la combinación de bupropión y sustitución de nicotina.

En un ensayo clínico de bupropión de liberación inmediata en sujetos con MDD con insuficiencia cardíaca congestiva estable (N = 36), bupropión se asoció con una exacerbación de la hipertensión preexistente en 2 pacientes, lo que llevó a la interrupción del tratamiento con bupropión. No hay estudios controlados que evalúen la seguridad de bupropión en pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable.

Activación de la manía/hipomanía

El tratamiento con antidepresivos puede precipitar un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco. El riesgo parece aumentar en pacientes con trastorno bipolar o que tienen factores de riesgo de trastorno bipolar. Antes de iniciar el tratamiento con FORFIVO XL, se debe examinar a los pacientes para detectar antecedentes de trastorno bipolar y la presencia de factores de riesgo de trastorno bipolar (por ejemplo, antecedentes familiares de trastorno bipolar, suicidio o depresión). FORFIVO XL no está aprobado para el tratamiento de la depresión bipolar.

Psicosis y otras reacciones neuropsiquiátricas

Los pacientes deprimidos tratados con bupropión han tenido una variedad de signos y síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo delirios, alucinaciones, psicosis, alteración de la concentración, paranoia y confusión. Algunos de estos pacientes tenían un diagnóstico de trastorno bipolar. En algunos casos, estos síntomas disminuyeron tras la reducción de la dosis y/o la retirada del tratamiento. Suspenda FORFIVO XL si se producen estas reacciones.

Glaucoma de ángulo cerrado

Glaucoma de ángulo cerrado: La dilatación pupilar que se produce tras el uso de muchos medicamentos antidepresivos, incluido FORFIVO XL, puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tenga una iridectomía patente.

Reacciones de hipersensibilidad

Durante los ensayos clínicos con bupropión se han producido reacciones anafilactoides/anafilácticas. Las reacciones se han caracterizado por síntomas como prurito, urticaria, angioedema y disnea, que han requerido tratamiento médico. Además, ha habido informes post-comercialización raros y espontáneos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico asociados con el bupropión. Indique a los pacientes que interrumpan el uso de FORFIVO XL y consulten a un profesional sanitario si desarrollan una reacción alérgica o anafilactoide/anafiláctica (por ejemplo, erupción cutánea, prurito, urticaria, dolor torácico, edema y dificultad respiratoria) durante el tratamiento.

Se han notificado casos de artralgia, mialgia, fiebre con erupción y otros síntomas de enfermedad del suero sugestivos de hipersensibilidad retardada.

Información de asesoramiento al paciente

Aconsejar al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del Medicamento).

Informar a los pacientes, a sus familias y a sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados al tratamiento con FORFIVO XL y aconsejarles sobre su uso adecuado.

Una Guía del Medicamento para pacientes sobre «Medicamentos antidepresivos, depresión y otras enfermedades mentales graves, y pensamientos o acciones suicidas», «Dejar de fumar, medicamentos para dejar de fumar, cambios en el pensamiento y el comportamiento, depresión y pensamientos o acciones suicidas» y «¿Qué otra información importante debo saber sobre FORFIVO XL?» está disponible para FORFIVO XL. Indique a los pacientes, a sus familias y a sus cuidadores que lean la Guía del Medicamento y ayúdeles a comprender su contenido. Los pacientes deben tener la oportunidad de discutir el contenido de la Guía del Medicamento y obtener respuestas a cualquier pregunta que puedan tener. El texto completo de la Guía del Medicamento se reimprime al final de este documento.

Advierta a los pacientes sobre las siguientes cuestiones y que avisen a su prescriptor si éstas se producen mientras toman FORFIVO XL.

Pensamientos y comportamientos suicidas

Instruya a los pacientes, a sus familias y/o a sus cuidadores para que estén alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideas suicidas, especialmente al principio del tratamiento antidepresivo y cuando se ajuste la dosis. Aconsejar a las familias y a los cuidadores de los pacientes que observen la aparición de estos síntomas en el día a día, ya que los cambios pueden ser bruscos. Dichos síntomas deben ser comunicados al prescriptor o al profesional de la salud del paciente, especialmente si son graves, de aparición brusca o no formaban parte de los síntomas que presentaba el paciente. Síntomas como estos pueden estar asociados a un mayor riesgo de pensamiento y comportamiento suicida e indican la necesidad de un seguimiento muy estrecho y posiblemente cambios en la medicación.

Eventos adversos neuropsiquiátricos y riesgo de suicidio en el tratamiento para dejar de fumar

Aunque FORFIVO XL no está indicado para el tratamiento para dejar de fumar, contiene el mismo principio activo que ZYBAN que está aprobado para este uso. Informe a los pacientes de que algunos pacientes han experimentado cambios en el estado de ánimo (incluyendo depresión y manía), psicosis, alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, agresividad, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida y suicidio al intentar dejar de fumar mientras tomaban bupropión. Indique a los pacientes que suspendan FORFIVO XL y que se pongan en contacto con un profesional sanitario si experimentan dichos síntomas.

Reacciones alérgicas graves

Informe a los pacientes sobre los síntomas de hipersensibilidad y que suspendan FORFIVO XL si tienen una reacción alérgica grave.

Convulsiones

Instruya a los pacientes para que interrumpan y no vuelvan a tomar FORFIVO XL si experimentan una convulsión mientras están en tratamiento. Aconsejar a los pacientes que el uso excesivo o la interrupción brusca de alcohol, benzodiacepinas, fármacos antiepilépticos o sedantes/hipnóticos puede aumentar el riesgo de convulsiones. Aconsejar a los pacientes que eviten el uso de alcohol.

Glaucoma de ángulo cerrado

Se debe advertir a los pacientes que la toma de FORFIVO XL puede causar una dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma preexistente es casi siempre un glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de ángulo cerrado, cuando se diagnostica, puede tratarse definitivamente con una iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles de sufrir un cierre de ángulo, y someterse a un procedimiento profiláctico (por ejemplo iridectomía), si son susceptibles .

Productos que contienen bupropión

Informe a los pacientes de que FORFIVO XL contiene el mismo principio activo (bupropión) que se encuentra en ZYBAN, que se utiliza como ayuda para el tratamiento de la deshabituación tabáquica, y que FORFIVO XL no debe utilizarse en combinación con ZYBAN ni con ningún otro medicamento que contenga hidrocloruro de bupropión (como WELLBUTRIN XL, la formulación de liberación prolongada; WELLBUTRIN SR®, la formulación de liberación sostenida; WELLBUTRIN®, la formulación de liberación inmediata; y APLENZIN®, una formulación de bupropión hidrobromuro). Además, existen varios productos genéricos de clorhidrato de bupropión para las formulaciones de liberación inmediata, sostenida y prolongada.

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Advierta a los pacientes que cualquier medicamento con actividad en el SNC, como los comprimidos de FORFIVO XL, puede deteriorar su capacidad para realizar tareas que requieran juicio o habilidades motoras y cognitivas. Aconseje a los pacientes que hasta que estén razonablemente seguros de que los comprimidos de FORFIVO XL no afectan negativamente a su rendimiento, deben abstenerse de conducir un automóvil o manejar maquinaria compleja y peligrosa. El tratamiento con FORFIVO XL puede provocar una disminución de la tolerancia al alcohol.

Medicamentos concomitantes

Aconseje a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si están tomando o planean tomar algún medicamento con o sin receta, porque los comprimidos de FORFIVO XL y otros medicamentos pueden afectar al metabolismo de los demás.

Embarazo

Advierta a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con FORFIVO XL. Aconsejar a las pacientes que existe un registro de exposición al embarazo que supervisa los resultados del embarazo en las mujeres expuestas a FORFIVO XL durante el mismo.

Información de administración

Instruir a las pacientes que traguen los comprimidos de FORFIVO XL enteros para que no se altere la velocidad de liberación. Indique a los pacientes que los comprimidos de FORFIVO XL no deben ser masticados, divididos o triturados. FORFIVO XL puede tomarse con o sin alimentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en ratas y ratones con dosis de hasta 300 y 150 mg/kg/día de hidrocloruro de bupropión, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 7 y 2 veces la MRHD, respectivamente, sobre una base de mg/m². En el estudio con ratas se produjo un aumento de las lesiones proliferativas nodulares del hígado a dosis de 100 a 300 mg/kg/día de clorhidrato de bupropión (aproximadamente 2 a 7 veces la MRHD sobre una base de mg/m²); no se probaron dosis inferiores. La cuestión de si tales lesiones pueden ser o no precursoras de neoplasias hepáticas no está actualmente resuelta. En el estudio con ratones no se observaron lesiones hepáticas similares, y en ninguno de los dos estudios se observó un aumento de los tumores malignos del hígado y de otros órganos.

Bupropión produjo una respuesta positiva (2 a 3 veces la tasa de mutación de control) en 2 de 5 cepas en un ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, pero fue negativo en otro. El bupropión produjo un aumento de las aberraciones cromosómicas en 1 de 3 estudios citogenéticos in vivo en médula ósea de rata.

Un estudio de fertilidad en ratas con dosis de hasta 300 mg/kg/día no reveló ninguna evidencia de deterioro de la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que supervisa los resultados del mismo en mujeres expuestas a antidepresivos durante el embarazo. Se anima a los profesionales sanitarios a que registren a sus pacientes llamando al Registro Nacional de Embarazo para Antidepresivos al 1-844-405-6185 o visitando la página web https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.

Resumen de riesgos

Los datos de los estudios epidemiológicos de mujeres embarazadas expuestas a bupropión en el primer trimestre no han identificado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en general (ver Datos). Existen riesgos para la madre asociados a la depresión no tratada (véase Consideraciones clínicas). Cuando se administró bupropión a ratas preñadas durante la organogénesis, no hubo evidencia de malformaciones fetales a dosis de hasta aproximadamente 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 450 mg/día. Cuando se administró a conejas preñadas durante la organogénesis, se observaron aumentos no relacionados con la dosis en la incidencia de malformaciones fetales y variaciones esqueléticas a dosis aproximadamente iguales a la MRHD y superiores. Se observó una disminución del peso del feto con dosis del doble de la MRHD y superiores (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen una tasa de fondo de defectos de nacimiento, pérdidas u otros resultados adversos. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

Un estudio prospectivo y longitudinal siguió a 201 mujeres embarazadas con antecedentes de trastorno depresivo mayor que eran eutímicas y tomaban antidepresivos durante el embarazo al inicio del mismo. Las mujeres que suspendieron los antidepresivos durante el embarazo tenían más probabilidades de experimentar una recaída de la depresión mayor que las mujeres que continuaron tomando antidepresivos. Hay que tener en cuenta los riesgos para la madre de una depresión no tratada y los efectos potenciales sobre el feto cuando se interrumpe o se cambia el tratamiento con medicamentos antidepresivos durante el embarazo y el posparto.

Datos

Datos en humanos

Los datos del Registro Internacional de Embarazo de bupropión (675 exposiciones en el primer trimestre) y un estudio de cohorte retrospectivo utilizando la base de datos de United Healthcare (1.213 exposiciones en el primer trimestre) no mostraron un mayor riesgo de malformaciones en general. El Registro no estaba diseñado ni tenía potencia para evaluar defectos específicos, pero sugirió un posible aumento de malformaciones cardíacas.

No se ha observado un aumento del riesgo de malformaciones cardiovasculares en general tras la exposición a bupropión durante el primer trimestre. La tasa observada prospectivamente de malformaciones cardiovasculares en embarazos con exposición a bupropión en el primer trimestre del Registro Internacional de Embarazos fue del 1,3% (9 malformaciones cardiovasculares/675 exposiciones maternas a bupropión en el primer trimestre), que es similar a la tasa de fondo de malformaciones cardiovasculares (aproximadamente el 1%). Los datos de la base de datos de United Healthcare, que tiene un número limitado de casos expuestos con malformaciones cardiovasculares, y un estudio de casos controlados (6.853 bebés con malformaciones cardiovasculares y 5.753 con malformaciones no cardiovasculares) del Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento (NBDPS) no mostraron un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares en general tras la exposición a bupropión durante el primer trimestre.

Los resultados de los estudios sobre la exposición a bupropión durante el primer trimestre y el riesgo de obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (LVOTO) son inconsistentes y no permiten sacar conclusiones sobre su posible asociación. La base de datos de United Healthcare carecía de potencia suficiente para evaluar esta asociación; el NBDPS encontró un mayor riesgo de LVOTO (N = 10; odds ratio (OR) ajustada = 2,6; IC del 95%: 1,2, 5,7) y el estudio de casos y controles de Slone Epidemiology no encontró un mayor riesgo de LVOTO.

Los resultados de los estudios sobre la exposición a bupropión durante el primer trimestre y el riesgo de defecto septal ventricular (VSD) son inconsistentes y no permiten sacar conclusiones sobre una posible asociación con el fármaco. El estudio Slone Epidemiology encontró un mayor riesgo de CIV tras la exposición materna al bupropión durante el primer trimestre (N = 17; OR ajustado = 2,5; IC del 95%: 1,3, 5,0), pero no encontró un mayor riesgo para ninguna otra malformación cardiovascular estudiada (incluida la OVTL, como se ha indicado anteriormente). El estudio de la base de datos de NBDPS y United Healthcare no encontró una asociación entre la exposición materna al bupropión en el primer trimestre y la CIV. Para los hallazgos de LVOTO y VSD, los estudios estuvieron limitados por el pequeño número de casos expuestos, los hallazgos inconsistentes entre los estudios y la posibilidad de hallazgos fortuitos a partir de comparaciones múltiples en los estudios de casos y controles.

Datos en animales

En los estudios realizados en ratas y conejos preñados, se administró bupropión por vía oral durante el periodo de organogénesis a dosis de hasta 450 y 150 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 10 y 6 veces la MRHD, respectivamente, en base a mg/m²). No hubo evidencia de malformaciones fetales en ratas. Cuando se administró a conejas preñadas, durante la organogénesis, se observaron aumentos no relacionados con la dosis en la incidencia de malformaciones fetales y variaciones esqueléticas a la dosis más baja probada (25 mg/kg/día, aproximadamente igual a la MRHD sobre una base de mg/m²) y mayores. Se observó una disminución del peso del feto con dosis de 50 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la MRHD sobre una base de mg/m²) y mayores. No se evidenció toxicidad materna con dosis de 50 mg/kg/día o inferiores.

En un estudio de desarrollo pre y postnatal, el bupropión administrado por vía oral a ratas preñadas en dosis de hasta 150 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la MRHD sobre una base de mg/m²) desde la implantación embrionaria hasta la lactancia no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento o desarrollo de las crías.

Lactación

Resumen de riesgos

Los datos de la literatura publicada informan de la presencia de bupropión y sus metabolitos en la leche humana (ver Datos). No existen datos sobre los efectos del bupropión o sus metabolitos en la producción de leche. Los limitados datos de los informes posteriores a la comercialización no han identificado una clara asociación de reacciones adversas en el lactante amamantado. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de FORFIVO XL y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado de FORFIVO XL o de la condición materna subyacente.

Datos

En un estudio de lactancia de diez mujeres, se midieron los niveles de bupropión en dosis orales y sus metabolitos activos en la leche extraída. La exposición media diaria del lactante (suponiendo un consumo diario de 150 mL/kg) a bupropión y sus metabolitos activos fue del 2% de la dosis ajustada al peso materno. Los informes posteriores a la comercialización han descrito convulsiones en bebés amamantados. La relación de la exposición a bupropión y estas convulsiones no está clara.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica. Cuando se considere el uso de FORFIVO XL en un niño o adolescente, hay que sopesar los riesgos potenciales con la necesidad clínica.

Uso geriátrico

De los aproximadamente 6000 pacientes que participaron en los ensayos clínicos con comprimidos de liberación sostenida de clorhidrato de bupropión (estudios de depresión y para dejar de fumar), 275 eran ≥ 65 años de edad y 47 eran ≥ 75 años de edad. Además, varios cientos de pacientes ≥ 65 años de edad participaron en ensayos clínicos con la formulación de liberación inmediata de clorhidrato de bupropión (estudios de depresión). No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los más jóvenes. La experiencia clínica comunicada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, que se metabolizan y excretan posteriormente por los riñones. El riesgo de reacciones adversas puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal disminuida, puede ser necesario considerar este factor en la selección de la dosis; puede ser útil controlar la función renal .

Deterioro renal

Debido a que no existe una potencia inferior para FORFIVO XL, no se recomienda FORFIVO XL en pacientes con deterioro renal .

Deterioro hepático

Debido a que no existe una potencia inferior para FORFIVO XL, no se recomienda FORFIVO XL en pacientes con deterioro hepático .