Flavivirus

Descripción del evento

Los flavivirus pertenecen a la familia de los arbovirus. Se conoce la existencia de más de 60 de estos virus en todo el mundo. Estos virus comparten algunas características comunes. La mayoría tienen entre 40 y 50 nm de diámetro y son virus de ácido ribonucleico (ARN) de sentido positivo, con envoltura, que se transmiten a través de artrópodos, especialmente mosquitos y garrapatas.1 Clínicamente, estos virus pueden causar fiebres hemorrágicas y encefalitis. Este capítulo se centra en los que causan fiebre hemorrágica: la fiebre amarilla, la enfermedad del bosque de Kyasanur, la fiebre hemorrágica de Omsk y el dengue. Existe al menos la posibilidad de que estos virus se conviertan en armas biológicas.

Hay que tener en cuenta que, en el entorno natural, estas infecciones tienen un amplio espectro de presentación: de leves a graves. Desde el punto de vista clínico, estos virus pueden presentarse de forma similar con hallazgos que pueden incluir fiebre, a menudo bifásica; bradicardia relativa; hipotensión; diátesis hemorrágica; petequias; epistaxis; hemoptisis; hematemesis; melena; hematoquecia; y hematuria. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir leucopenia, trombocitopenia, hemoconcentración, elevación de las pruebas de función hepática y prolongación de los tiempos de hemorragia o de protrombina o tromboplastina parcial activada. La muerte de los pacientes infectados suele ser secundaria a la hemorragia, el shock y el fallo orgánico. El diagnóstico diferencial de estas infecciones es amplio e incluye la gripe, la hepatitis vírica, la sepsis por gramnegativos, la meningococemia, el síndrome de shock tóxico, las infecciones por rickettsias, la leptospirosis, la fiebre tifoidea, la fiebre Q, la malaria, otras fiebres hemorrágicas víricas, las enfermedades vasculares del colágeno, la leucemia aguda y los trastornos plaquetarios.

El Grupo de Trabajo sobre Biodefensa Civil ha considerado que la fiebre amarilla, la fiebre hemorrágica de Omsk y la enfermedad del bosque de Kyasanur tienen algunos rasgos clave que caracterizan a los agentes biológicos que plantean riesgos especialmente graves si se utilizan como armas biológicas contra la población civil: (1) alta morbilidad y mortalidad; (2) potencial de transmisión de persona a persona; (3) baja dosis infecciosa y altamente infecciosa por diseminación de aerosoles, con una capacidad proporcional de causar grandes brotes; (4) vacuna efectiva no disponible o disponible sólo en un suministro limitado; (5) potencial de causar pánico en la población afectada; (6) disponibilidad del patógeno o toxina; (7) viabilidad de producción a gran escala; (8) estabilidad ambiental; y (9) investigación y desarrollo previos como arma biológica.2 El dengue no se considera en este grupo, ya que la infección inicial rara vez causa fiebre hemorrágica y no es transmisible por aerosol de partículas pequeñas.3 La fiebre amarilla fue armada por el programa de armas biológicas ofensivas de los Estados Unidos hasta su cese en 1969, pero puede haber sido armada por Corea del Norte.3

El período de incubación de la fiebre amarilla suele ser de 3 a 6 días, después de lo cual pueden aparecer síntomas de fiebre, malestar, dolor de cabeza, fotofobia, náuseas, vómitos e irritabilidad. La exploración física al inicio de los síntomas revela un paciente febril, de aspecto tóxico y con piel hiperémica, conjuntiva inyectada, lengua recubierta y sensibilidad epigástrica o hepática. El signo de Faget, una bradicardia relativa con fiebre, puede estar presente. Después de 3 a 5 días, el paciente se recupera o entra en la siguiente fase de la enfermedad fulminante, en la que hay una extensa lesión hepática con ictericia (de ahí el nombre de «fiebre amarilla»). La insuficiencia renal no es infrecuente. Puede producirse una diátesis hemorrágica que provoca epistaxis, supuración en las encías, petequias, equimosis, hematemesis descrita a menudo como «vómito negro», melena, hematuria, trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada. También puede producirse miocarditis, encefalopatía y shock. La tasa de letalidad es del 20% al 50%. Si se sobrevive, se puede esperar una recuperación completa.

El diagnóstico de la fiebre amarilla puede ser muy difícil en casos aislados; cuando se producen epidemias, los médicos están atentos y el diagnóstico es más evidente. En los trópicos, el diagnóstico suele ser clínico. Se puede realizar una biopsia de hígado para identificar los cambios patológicos característicos, como los cuerpos de Councilman y la necrosis zonal media. Sin embargo, los hallazgos de la biopsia no son absolutos y no excluyen el posible diagnóstico. Además, las biopsias de hígado en la fiebre amarilla pueden estar asociadas a una hemorragia masiva. Los países desarrollados cuentan con laboratorios especializados que pueden ayudar en el diagnóstico. En estos centros, el diagnóstico puede realizarse mediante cultivos víricos, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o, preferiblemente, a partir de pruebas de inmunoabsorción ligadas a enzimas (ELISA) que buscan el aumento de IgM durante la infección aguda, o de IgG más adelante.4

En pacientes con la enfermedad del bosque de Kyasanur, tras un periodo de incubación de 3 a 12 días, puede sobrevenir una enfermedad febril grave que puede ser de naturaleza bifásica. El paciente puede quejarse de la aparición aguda de dolor de cabeza, fotofobia, mialgia, síntomas de las vías respiratorias superiores, vómitos y diarrea. La exploración física puede revelar un paciente febril con bradicardia relativa; hipotensión; eritema facial; conjuntivitis; vesículas palatinas; linfadenopatía; hepatoesplenomegalia; y manifestaciones de una diátesis hemorrágica, como petequias, epistaxis, hematemesis, hemoptisis, melena y hematoquecia. Los pacientes pueden desarrollar un edema pulmonar hemorrágico, que es la causa más común de muerte. La tasa de mortalidad puede acercarse al 8%.5 Puede producirse un fallo orgánico renal o hepático. Entre el 20% y el 50% de los individuos pasan a la segunda fase de la enfermedad tras varios días de aparente mejoría. Durante esta fase, pueden aparecer síntomas de encefalitis.6

El recuento sanguíneo completo puede mostrar leucopenia, hemoconcentración y trombocitopenia. También puede observarse una elevación de las pruebas de función hepática y renal. El virus puede aislarse directamente de la sangre durante los primeros 12 días de la enfermedad. Deben tomarse las precauciones adecuadas en el laboratorio al manipular estas muestras. Existen estudios serológicos para IgM e IgG.

En el entorno natural, la fiebre hemorrágica de Omsk es, afortunadamente, una infección aguda autolimitada y sólo una pequeña minoría de pacientes desarrolla complicaciones hemorrágicas. La tasa de mortalidad es del 0,5% al 3%. Clínicamente hay un periodo de incubación de 3 a 7 días y el paciente tiene una presentación similar a la observada en pacientes con la enfermedad de Kyasanur Forest; sin embargo, generalmente no hay afectación del sistema nervioso central. El diagnóstico se realiza mediante la detección del ARN viral por PCR o por serodiagnóstico mediante ELISA IgM e IgG.

El dengue tiene una distribución global en los trópicos. La frecuencia de las infecciones virales por dengue ha ido en aumento desde mediados de la década de 1950. Históricamente, los virus del dengue causaban epidemias esporádicas y poco frecuentes. Sin embargo, durante el último medio siglo, las infecciones por dengue han alcanzado proporciones pandémicas y los pacientes parecen presentar una enfermedad clínica más grave. En 1998, 1,5 millones de casos de dengue y dengue hemorrágico procedentes de 56 países marcaron la primera pandemia mundial. La pandemia de 1998 fue seguida 3 años después por otro brote mundial en 2001. En un lapso de 50 años, la incidencia de la infección viral por dengue se multiplicó aproximadamente por 30, afectando a unos 51 millones de personas al año en todo el mundo. Sólo en Puerto Rico se han gastado más de 250 millones de dólares durante los últimos 10 años en un intento de hacer frente a las consecuencias de esta enfermedad.7 El drástico cambio en la epidemiología de la enfermedad se ha atribuido al desplazamiento de la población de los centros rurales a los urbanos y al aumento de los viajes y el comercio internacionales que caracterizaron el siglo XX.

Hay cuatro serotipos del virus del dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4. Todos ellos causan el dengue clínico. El dengue puede diferenciarse de otras enfermedades infecciosas tropicales en que la respuesta inmunológica a la infección viral es relativamente única. Se cree que la resolución de la infección primaria produce inmunidad de por vida contra el serotipo infeccioso, pero sólo una breve protección contra los demás serotipos. Tras el periodo transitorio de inmunidad relativa, los pacientes expuestos se vuelven susceptibles a infecciones secundarias con otros serotipos de DEN. Son principalmente las infecciones secundarias, en particular con DEN-2, las que tienen más probabilidades de dar lugar a una enfermedad grave y a la fiebre hemorrágica del dengue.8 Se ha argumentado de forma convincente que una potenciación dependiente de los anticuerpos de las infecciones secundarias es responsable del aumento de la viremia y del desarrollo de la fiebre hemorrágica del dengue.

Los pacientes con infecciones iniciales suelen presentar síntomas de fiebre del dengue, mientras que aquellos con infecciones secundarias con un serotipo diferente pueden presentar fiebre hemorrágica del dengue. El periodo de incubación del dengue es de 2 a 15 días. La presentación clásica del dengue, o «fiebre de los huesos rotos», es un síndrome asociado a fiebre, cefalea frontal, dolor retro-orbital, mialgia severa y artralgia severa. El síndrome puede ir acompañado de inyección conjuntival, irritación faríngea, náuseas, vómitos y una fina erupción maculopapular que se extiende centrífugamente. Al principio, la fiebre se eleva rápidamente durante 2 a 7 días y luego puede bajar, para volver a aparecer 24 horas después (de ahí el nombre de «fiebre en silla de montar»). Se han notificado elevaciones del nivel de transaminasas hepáticas en más del 80% de los casos, con algunos informes de insuficiencia hepática fulminante. La transcitopenia puede observarse a los 4 ó 5 días de la infección, aunque no es un hallazgo universal. Aunque el dengue suele ser una infección autolimitada, puede acompañarse de complicaciones hemorrágicas. Las hemorragias graves, especialmente las pérdidas gastrointestinales, pueden ser una complicación mortal del dengue.9-11

El dengue hemorrágico se diferencia del dengue por el aumento de la fuga capilar de plasma con hemoconcentración asociada (aumento del hematocrito superior al 20%) y trombocitopenia. Los derrames pleurales y la ascitis son posibles complicaciones de la fuga microvascular. La extravasación súbita de plasma, típicamente concomitante con la defervescencia, es responsable del compromiso circulatorio asociado al síndrome de shock por dengue. La cascada patológica exacta detrás de la fuga microvascular en el dengue hemorrágico no está clara, pero parece estar relacionada con títulos virales elevados que provocan la activación del complemento y la liberación de citoquinas, que a su vez causan disfunción endotelial y la consiguiente fuga de plasma.12 Las tasas de mortalidad pueden llegar al 50%. El diagnóstico se realiza serológicamente. Puede utilizarse la prueba del torniquete, pero no es específica de la enfermedad.