Fidaxomicina: Un nuevo antibiótico macrocíclico para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

Resumen e introducción

Abstracto

Propósito Se revisan la farmacología, la eficacia clínica, la seguridad, la dosis y la administración, y el lugar en la terapia de la fidaxomicina para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile (CDI).
Resumen La fidaxomicina, un antibiótico macrocíclico, tiene un estrecho espectro de actividad contra anaerobios grampositivos y es bactericida contra C. difficile. No tiene actividad contra las bacterias gramnegativas. La fidaxomicina tiene una actividad mínima contra las especies de Bacteroides, lo que puede ser ventajoso para mantener la resistencia a la colonización y proteger el tracto gastrointestinal de la colonización por C. difficile. La concentración mínima inhibitoria para el 90% de los organismos para la fidaxomicina contra C. difficile osciló entre 0,0078 y 2 μg/mL en estudios in vitro. Tras la administración oral, se detectan concentraciones fecales que son directamente proporcionales a la dosis administrada. No se ha notificado resistencia a la fidaxomicina in vivo. En los ensayos clínicos, la fidaxomicina ha demostrado no ser inferior a la vancomicina en el tratamiento de la ICD de leve a moderadamente grave. El perfil de efectos adversos de la fidaxomicina es comparable al de la vancomicina. La dosis recomendada para el tratamiento de la CDI es de 200 mg de fidaxomicina por vía oral dos veces al día durante 10 días. La fidaxomicina debe ser considerada para los pacientes que previamente recibieron tratamiento con metronidazol o vancomicina para la CDI y que son diagnosticados con CDI recurrente en la que se aísla una cepa no NAP1/BI/027. En las instituciones en las que la tipificacio’ n de la cepa no esta’ disponible, la fidaxomicina puede ser considerada en pacientes con CDI recurrente que no han respondido al tratamiento con el re’gimen utilizado para el primer episodio de CDI.
Conclusio’ n La fidaxomicina es un agente bien tolerado para el tratamiento de la CDI y ha demostrado no ser inferior a la vancomicina en el manejo de la CDI de leve a moderadamente grave.

Introduccio’ n

Datos recientes sugieren que Clostridium difficile ha superado a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina como la principal causa de infecciones nosocomiales. La gravedad y la incidencia de las enfermedades relacionadas con C. difficile han aumentado en la última década. La aparición de una nueva cepa hipervirulenta y multirresistente de C. difficile (NAP1/BI/027) se ha relacionado con este aumento de la frecuencia, la gravedad y la mortalidad de las infecciones en todo el mundo. La frecuencia de la infeccio’ n por C. difficile (CDI) en los Estados Unidos se estima actualmente en 450.000-700.000 casos anuales. Aunque la CDI antes afectaba principalmente a pacientes graves y de edad avanzada, cada vez es ma’s comu’ n en individuos por lo dema’s s sanos con una exposicio’ n mı’nima al entorno sanitario. Hasta hace poco, la CDI se consideraba principalmente como una enfermedad nosocomial, pero los informes de la CDI adquirida en la comunidad aumentan la preocupacio’ n por lo que podrı’a convertirse en un entorno comu’ n para la adquisicio’ n de la CDI. Los informes de la CDI adquirida en la comunidad han llevado a investigar la causa de la CDI en este entorno.

El C. difficile es un bacilo anaerobio grampositivo, formador de esporas y productor de toxinas, que es ubicuo en la naturaleza y se transmite facilmente por la ruta fecal-oral. A diferencia de la mayoría de los patógenos, C. difficile puede persistir como esporas inertes en condiciones ambientales extremas, una propiedad que puede aumentar las tasas de transmisión y reinoculación. Cuando las esporas se ingieren, pueden germinar y colonizar el intestino grueso o proliferar y liberar toxinas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas A y B, los principales factores de virulencia que causan los síntomas de la CDI. La inflamación crónica debida a la exposición a las toxinas conduce a la diarrea, y el ciclo continúa a medida que las esporas se liberan en el medio ambiente. La presentación de la CDI puede variar desde una diarrea leve a moderada hasta una colitis pseudomembranosa fulminante y a veces mortal.

Hay varios factores asociados a la propagación de la cepa hipervirulenta NAP1/BI/027 de C. difficile. Uno de los problemas asociados a la diseminación generalizada de esta cepa hipervirulenta es la sobreproducción de toxinas A y B, que se cree que se debe a una mutación en un gen (tcdC) que codifica un regulador negativo de la producción de toxinas. También se sabe que esta cepa endémica produce una toxina binaria, pero la función de esta toxina en la patogénesis de la CDI sigue siendo desconocida.

La resistencia a los antibióticos es otra característica de la cepa NAP1/BI/027. El uso de antibióticos de amplio espectro ha dado lugar a brotes de cepas de C. difficile resistentes a los fármacos que remiten tras la restricción de los antibióticos. Esto se ejemplifica con la cepa NAP1/BI/027, que ha adquirido resistencia a las fluoroquinolonas en respuesta a su uso generalizado en los entornos sanitarios.

El uso excesivo de antibio’ ticos y la falta de opciones de tratamiento disponibles siguen siendo retos importantes en la prevencio’ n y el tratamiento de la CDI. El uso de antibio’ ticos es tanto un factor de riesgo para la CDI como el pilar del tratamiento. Desgraciadamente, el uso de antibio’ ticos de amplio espectro altera la flora intestinal normal, preparando el entorno colono para la CDI a trave’s de la proliferacio’ n sin oposicio’ n de C. difficile.

El metronidazol y la vancomicina oral son las dos opciones de tratamiento antibio’ tico de base disponibles, pero las tasas de recurrencia de la CDI siguen siendo altas para ambos agentes. La tasa de recurrencia de la CDI tras el tratamiento inicial es de aproximadamente el 20-25%, con una tasa del 50-65% de recurrencias posteriores de la CDI. Adema’s, recientemente se ha informado de un aumento de las tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol en el tratamiento de la CDI grave (definida en las directrices pra’cticas de la CDI como una leucocitosis de al menos 15.000 ce’lulas/μL, una concentracio’ n de creatinina sérica de al menos 1,5 veces el valor inicial, hipotensio’ n, shock, u’ lleo o megacolo’ n). En consecuencia, las directrices de la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomiendan la vancomicina oral para el tratamiento de la infección grave.

Debido al aumento de la gravedad y la recurrencia de la CDI y a la falta de terapias alternativas, se están investigando nuevas opciones de tratamiento. En noviembre de 2010, Optimer Pharmaceuticals presentó una solicitud de nuevo fármaco a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el uso de fidaxomicina en el tratamiento de la CDI y la prevención de la recurrencia de la CDI en adultos. En enero de 2011, la fidaxomicina recibió la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la CDI pediátrica. El 27 de mayo de 2011, la fidaxomicina recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la CDI en adultos. Esta revisión resume la farmacología, los ensayos clínicos, la eficacia, los datos de seguridad y el lugar en la terapia de la fidaxomicina para el tratamiento de la CDI.