FGG

Disfibrinogenemia (OMIM 134820 Cadena Aα, 134830 Cadena Bβ, y 134850 Cadena γ)

En la disfibrinogenemia circulan variantes estructurales del fibrinógeno en el plasma.9,10 Los casos en los que la proteína disfuncional está presente en niveles bajos pueden denominarse hipodisfibrinogenemia. La primera familia con disfibrinogenemia (inserción de 15 aminoácidos tras Gln350 en la cadena γ ) se describió en 1964. La incidencia real de la disfibrinogenemia congénita se desconoce porque la mayoría de los individuos afectados son probablemente asintomáticos.

Las disfibrinogenemias congénitas son casi todas rasgos autosómicos dominantes debidos a mutaciones sin sentido en un gen del fibrinógeno (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Se han descrito sustituciones de aminoácidos que alteran la liberación, el entrecruzamiento, la polimerización o la degradación del fibrinópodo. El diagnóstico se establece mediante la identificación de un bajo nivel de fibrinógeno en un ensayo de coagulación basado en la velocidad en relación con el fibrinógeno inmunorreactivo. Los defectos funcionales más frecuentes están claramente influenciados por los ensayos disponibles en los laboratorios clínicos y es poco probable que representen todo el espectro de mutaciones que causan la disfunción del fibrinógeno. Las variantes que se detectan fácilmente en los laboratorios clínicos suelen tener defectos en la liberación de fibrinopéptidos (por ejemplo, FGA-Arg16His y FGA-Arg16Cys ), o polimerizan lentamente (por ejemplo, FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys y FGG-Arg275His). De hecho, aproximadamente el 45% de las mutaciones en la base de datos de la disfibrinogenemia implican sustituciones en FGA-Arg16 o FGG-Arg275, lo que refleja, al menos en parte, la facilidad con la que estas variantes son detectadas por los ensayos funcionales comunes.

La mayoría de los individuos con disfibrinogenemia son asintomáticos.9,10 En un reciente estudio multicéntrico de disfibrinogenemia congénita, el 58% fueron identificados incidentalmente por una prueba de coagulación anormal. Durante un seguimiento medio de 8,8 años, la incidencia de hemorragias graves y trombosis fue de 2,5 y 18,7 por cada 1.000 años de vida del paciente, respectivamente10 , con una incidencia acumulada estimada del 19,2% y el 30,1% a los 50 años. No hubo asociaciones claras entre los síntomas y el nivel de fibrinógeno, las anomalías funcionales o las mutaciones genéticas, lo que concuerda con observaciones anteriores de que las sustituciones comunes como FGA-Arg16His y FGA-Arg16Cys ocurren en individuos asintomáticos así como en pacientes con hemorragia o trombosis.

Los síntomas de hemorragia tienden a ser relativamente leves, siendo comunes la epistaxis, los moretones fáciles y la menorragia.9,10 Se producen hemorragias más graves, como hematomas de tejidos blandos, hemartrosis, hemorragias postoperatorias y hemorragias durante y después del embarazo, pero son más raras. Las hemorragias importantes parecen producirse principalmente entre los 20 y los 40 años, en parte debido a los problemas hemostáticos relacionados con el parto. Se han notificado casos de cicatrización anormal de heridas y abortos espontáneos.

Los episodios trombóticos afectan principalmente a la circulación venosa, aunque se producen episodios arteriales.9,10 La edad media de los episodios venosos y arteriales en un estudio (34 y 49 años) fue significativamente inferior a la de la población general.10 Hubo una alta prevalencia de tromboembolismo venoso (TEV) en el momento del diagnóstico, con una incidencia durante el seguimiento similar a la de los portadores del polimorfismo del factor V Leiden (G1691A). Existe una fuerte relación entre ciertas variantes del fibrinógeno y la trombosis venosa. Las mutaciones asociadas a la trombosis tienden a agruparse en el extremo C de la cadena Aα y cerca del sitio de escisión de la trombina en la cadena Bβ. Se han descrito anomalías en la polimerización y la reticulación de la fibrina, la estructura del coágulo y la susceptibilidad a la fibrinólisis. El «síndrome de Dusart» causado por FGA-Arg554Cys (fibrinógeno París V) se asoció con trombosis venosa y muerte súbita en adolescentes y adultos jóvenes de varias familias. La disfibrinogenemia se notificó en 5 de 33 pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, y la sustitución FGB-Pro235Leu se identificó en tres pacientes no relacionados. La alteración de la estructura de la fibrina y la susceptibilidad a la fibrinólisis pueden dar lugar a una mala disolución del coágulo en estos pacientes. A pesar de estas asociaciones, una revisión de 2.376 pacientes con trombosis venosa encontró disfibrinogenemia en menos del 1%, por lo que no se recomienda ampliamente la realización de pruebas para detectar fibrinógeno anormal en pacientes con trombosis venosa.

Como se ha comentado en la sección sobre Deficiencia de Fibrinógeno, el fibrinógeno materno es necesario para mantener los embarazos. Se han notificado pérdidas de embarazos, así como hemorragias periparto y trombosis, en mujeres disfibrinogenémicas. En contraste con informes más antiguos, el estudio citado anteriormente no identificó un mayor riesgo de aborto espontáneo, pero sí un riesgo significativo de hemorragia posparto, especialmente en pacientes con antecedentes de hemorragia previa.

Un grupo de mutaciones en el terminal C de la cadena Aα del fibrinógeno se asocia a la amiloidosis hereditaria autosómica dominante. Los depósitos amiloides contienen fragmentos de la variante de fibrinógeno. Los riñones están inicialmente afectados, pero puede haber una mayor afectación visceral y nerviosa. Los injertos renales se ven posteriormente afectados por el amiloide, y el trasplante de hígado puede ser una mejor opción de tratamiento. El alelo de una de las mutaciones responsables, FGA-Glu526Val, es relativamente común y puede representar el 5% de los pacientes con amiloide esporádico aparente. La disfibrinogenemia adquirida se diagnostica con mayor frecuencia en las enfermedades hepáticas, y entre el 80% y el 90% de los pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática presentan una disfunción del fibrinógeno. El aumento del contenido de ácido siálico, similar al del fibrinógeno fetal, parece perjudicar la polimerización de la fibrina in vitro, pero es probable que este proceso no contribuya sustancialmente a la hemostasia anormal. La paraproteína monoclonal de los pacientes con mieloma múltiple puede interferir de forma inespecífica en la polimerización de la fibrina, pero no suele causar una hemostasia anormal. La disfibrinogenemia adquirida se ha asociado a otras enfermedades malignas y al trasplante de médula ósea.

La disfibrinogenemia suele presentarse como una anomalía en las pruebas de coagulación rutinarias (TP o aPTT). El tiempo de trombina se utiliza con frecuencia como prueba de detección de la disfibrinogenemia, aunque su sensibilidad no está establecida. La prueba consiste en medir el tiempo de formación del coágulo en el plasma tras la adición de una cantidad estándar de trombina. La especificidad de la disfibrinogenemia es baja, ya que la heparina, los inhibidores directos de la trombina (argatroban, dabigatrán, hirudina), los productos de degradación de la fibrina elevados, las paraproteínas y los niveles bajos de fibrinógeno prolongan el tiempo de trombina. El tiempo de reptilasa se ha utilizado como pantalla alternativa y es útil en combinación con el tiempo de trombina. El ensayo consiste en inducir la formación de coágulos con una enzima procedente del veneno de una serpiente (Bothrops jararaca o Bothrops atrox) que libera el fibrinopéptido A (pero no el fibrinopéptido B) a partir del fibrinógeno, y no es sensible a la heparina ni a los inhibidores directos de la trombina. La concentración plasmática aparente de fibrinógeno determinada por el método de von Clauss (véase la sección Deficiencia de fibrinógeno) puede ser baja en algunos tipos de disfibrinogenemia. Los niveles de fibrinógeno inmunorreactivo suelen ser normales, pero están disminuidos en los casos de hipodisfibrinogenemia. Con algunas variantes, los productos de degradación de la fibrina en suero pueden parecer elevados porque el fibrinógeno variante se incorpora de forma incompleta al coágulo. Esto puede llevar a la falsa impresión de que existe una CID.

La mayoría de los pacientes disfibrinogenémicos son asintomáticos, y los síntomas se correlacionan mal con las anomalías de los ensayos de coagulación, lo que dificulta las recomendaciones terapéuticas generales. Los antecedentes personales y familiares del paciente son útiles para orientar el tratamiento. La hemorragia activa puede tratarse con una terapia de sustitución como en la afibrinogenemia, y dicho tratamiento puede estar indicado en algunos pacientes antes de los procedimientos invasivos. En general, los pacientes con trombosis y disfibrinogenemia deben ser tratados de la misma manera que otros pacientes con trombosis. No existen datos para formular recomendaciones sobre la duración del tratamiento; por lo tanto, se tienen en cuenta los antecedentes, la historia familiar, las enfermedades coexistentes y la naturaleza (idiopática, relacionada con el embarazo o con la cirugía) y la gravedad del evento trombótico. Al igual que con cualquier acontecimiento trombótico, debe tenerse en cuenta el riesgo de hemorragia asociado a un tratamiento prolongado. Los abortos espontáneos recurrentes se han asociado a la disfibrinogenemia en varias familias, y los embarazos se han llevado a término utilizando una terapia de sustitución. Aunque algunos investigadores recomiendan sustituir el fibrinógeno desde el principio del embarazo, como en las pacientes afibrinogenémicas, la naturaleza protrombótica del período periparto puede desaconsejar este enfoque en ciertas pacientes.