Farmacología de la heparina no fraccionada

Este fármaco es un elemento básico de la anticoagulación en la UCI, y uno haría bien en familiarizarse con sus propiedades.

Propiedades químicas y estructura molecular

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos, denominados glicosaminoglicanos.

Es esencialmente un disacárido polimerizado, un almidón.

Cada disacárido repetido está variablemente sulfatado. He aquí una imagen que he sacado de Wikipedia:

Debido a que los polímeros de disacáridos son de longitudes variables, la heparina tiene un peso molecular medio de 3 a 30 kDa. A menos que se fraccione, en cuyo caso se puede controlar para tener sólo la versión de bajo peso molecular.

Su longitud de polímero es realmente muy muy aleatoria, principalmente porque la heparina en su hospital se deriva de pulmón bovino o intestino porcino, y esos animales son en gran medida desinteresados en el control de calidad de la química industrial. De hecho, la primera heparina fue derivada de células de hígado canino en 1916, por un estudiante de medicina de segundo año.

¿Qué demonios es una «unidad» de heparina?

Una unidad de heparina es la cantidad necesaria para mantener 1ml de sangre de gato en líquido durante 24 horas a 0 grados Celsius. Esta definición, inusualmente poco respetuosa con los animales, proviene de un tal WH Howell, que dejó un poco de sangre de gato durante la noche en la nevera. No coaguló, sino que coaguló a medias, pero siguió siendo líquida. Hoy en día, el Estándar Internacional de Heparina utiliza plasma de oveja, presumiblemente porque las ovejas son más fáciles de capturar y desangrar.

Parientes químicos

Supongo que serían las heparinas fraccionadas (por ejemplo, Enoxaparina).

Los parientes funcionales son todos los demás inhibidores indirectos de la trombina, entre los que se encuentra Fondaparinux

Administración y absorción

Típicamente se administra por vía intravenosa, o subcutánea (desde donde se disocia gradualmente).

• • La vía de administración subcutánea tarda de 1 a 2 horas en alcanzar el efecto máximo.

Después, su volumen de distribución es de 40-70ml/kg, esencialmente confinado al volumen intravascular.

No penetra en la placenta, lo que la hace especialmente útil en el embarazo.

¿Y si me la bebo?

La heparina oral tiene una biodisponibilidad muy pobre. Es una molécula demasiado grande y su carga es demasiado negativa para ser absorbida fácilmente. Por esta razón se distribuye casi únicamente en el volumen circulante. Algunos valientes han probado a cocinar con heparina para hacerla más biodisponible por vía oral. Además, 45 valientes bebieron 20.000 unidades de heparina y luego permitieron que se analizara su APTT – resulta que aumenta 2,3 segundos de media, lo que no es mucho, pero que demuestra que hay cierta absorción. El estudio no está disponible para mí, pero me encantaría escuchar de un voluntario sobre lo que la heparina sabía como.

Metabolismo y aclaramiento

Hay 2 mecanismos: aclaramiento rápido saturable y aclaramiento lento de primer orden.

La vida media depende de la dosis.

A dosis más bajas, la vida media es muy corta (porque la mayor parte de la heparina que se infunde se une directamente a los macrófagos y a las células endoteliales, donde se despolimeriza). Este mecanismo se satura a dosis más altas, y la eliminación se hace más lenta, con una tasa que está relacionada con la dosis.

Despeje de orden cero saturable rápido:

• Debido a la unión a proteínas de unión a heparina, macrófagos y células endoteliales.
• Así unida, la heparina se vuelve inútil y finalmente se despolimeriza.
• Esta es la eliminación lineal de orden cero que se observa a dosis bajas.

Eliminación lenta de primer orden:

• Excreción renal… ¿tal vez? Para ser honesto, probablemente no es renal. Después de grandes dosis, una pequeña cantidad se excreta en la orina.
• Actualmente, el MIMS admite que «el destino metabólico de la heparina es poco conocido», pero menciona que el sistema reticuloendotelial puede desempeñar un papel en el secuestro y la destrucción de la heparina.

Mecanismo de acción

La heparina está presente en el organismo en los gránulos secretores de los mastocitos. También se encuentra en numerosos animales, incluyendo varios invertebrados que no tienen nada ni remotamente parecido a la cascada de coagulación humana. Lo cual es extraño.
Así que nadie sabe realmente cuál es su propósito.
Pero, en los seres humanos…

La heparina aumenta la actividad de la antitrombina-III por un factor 1000.

Lo hace uniéndose a la antitrombina III y haciendo que el sitio activo sufra un cambio de conformación.

En mi diagrama infantil, el alejamiento de la cola molecular de la antitrombina III representa la mayor disponibilidad del sitio activo.

Así activada, la antitrombina III inactiva varios factores – pero sobre todo, Xa y IIa (trombina).

Ahora llegamos a un punto importante.

Esto subyace a la diferencia en la farmacocinética de la heparina de bajo peso molecular y la heparina no fraccionada.

Así, en resumen, la heparina no fraccionada afecta a la trombina, mientras que la heparina de bajo peso molecular sólo afecta al Xa.

Esto también explica por qué la medición del APTT no le va a decir si su dosis de clexano es terapéutica.

La heparina no fraccionada también afecta a la actividad del Factor 9, pero no a la del Factor 7. Así, las vías intrínseca y común se ven afectadas, lo que aumenta el APTT. La vía extrínseca no se ve afectada y el TP no aumenta mucho. Dado que la trombina no se ve afectada por la heparina de bajo peso molecular, el APTT permanece esencialmente inalterado.

Indicaciones de uso

• Bueno, su anticoagulación, que es un tema mucho más amplio. La monitorización del APTT es la cuestión clave.
• En resumen, la heparina se utiliza en la profilaxis de la TVP, el tratamiento de la trombosis y el tromboembolismo, en los síndromes coronarios agudos y en el mantenimiento de los circuitos de diálisis de flujo lento.
• El manejo farmacológico de la TVP en el embarazo ha descansado previamente en la heparina no fraccionada. El estudio PROTECT, que comparó la heparina no fraccionada con la HBPM, no encontró mucha diferencia en la tasa de TVP (todavía en torno al 5,6%), pero el grupo de HBPM tuvo menos EP y hubo una tendencia a menos HITS.

Contraindicaciones

• Si provoca hemorragias, hace que se replantee la heparina. Esto resume a grandes rasgos las contraindicaciones desde un punto de vista práctico. La amenaza inminente de procedimientos invasivos es la principal contraindicación.
• La única contraindicación absoluta es una historia pasada de HIT o HITT.

Interacciones

Aparte de la tendencia estúpidamente obvia a aumentar el riesgo de hemorragia en personas que también están anticoaguladas con algún otro tipo de medicamentos anticoagulantes, la heparina tiene pocas interacciones farmacológicas genuinas:

Vitamina C

Los efectos de la heparina se potencian con	Los efectos de la heparina se antagonizan con
Hidroxicoloroquina	Antihistamínicos
Probenecid	Digoxina
Valproato de sodio	Tetraciclinas
	Nicotina

Complicaciones crónicas

Trombocitopenia inducida por heparinaSíndrome de trombocitopenia inducida por heparina (HITS) más Síndrome de trombocitopenia y trombosis inducida por heparina (HITTS)

• • Trombocitopenia inmunomediada bien discutida por Franchini en 2005
    • • Más frecuentemente asociada a la heparina no fraccionada
      • Más frecuente en ancianos; inédita en niños
      • Los pacientes de cirugía cardíaca y ortopédica corren mayor riesgo
      • Típicamente se produce entre 5 y 10 días después del inicio de la heparina

• • Se presenta en 2 sabores: tipo 1 y tipo 2.

Una vez que su paciente tiene HIT, debe seguir anticoagulado.

Los inhibidores directos de la trombina son el tratamiento de elección.

Otros efectos del uso crónico de heparina

• Osteopenia
  • La heparina por alguna razón activa los osteoclastos, y la resorción ósea aumenta.
• Deficiencia de mineralocorticoides
  • La heparina parece antagonizar los efectos de la ACTH
• Efectos secundarios extraños
  • Alopecia- quién sabe cómo.
  • Elevación de AST y ALT – quién sabe por qué.

Toxicidad aguda y sobredosis

• El principal efecto adverso agudo es la hemorragia. Muy pocas personas son realmente alérgicas a la heparina.
• Puede producirse necrosis cutánea en los lugares de inyección subcutánea debido a la trombosis de los vasos pequeños.

Manejo de la toxicidad aguda

Si uno se ha excedido en la heparinización, el APTT aumentará drásticamente, y uno puede tener algún tipo de complicaciones hemorrágicas. Uno puede sorprenderse pensando: «Me gustaría poder recomponer la cascada de coagulación». Esto se puede lograr con protamina.

REVERSIÓN DE LA HEPARINIZACIÓN con sulfato de protamina

• 1mg revierte 100 unidades
• No más de 50mg a la vez
• Se administra LENTAMENTE como infusión intravenosa

Los peligros de la protamina

El sulfato de protamina está lejos de ser benigno. Es una sustancia extraña e inusual: un polipéptido fuertemente alcalino que se une a la heparina fuertemente ácida de forma irreversible y, por tanto, disminuye su efecto anticoagulante sobre la antitrombina-3. Sin embargo, en dosis ridículas, la propia protamina actuará como anticoagulante.

Entre sus muchos efectos adversos se encuentran los siguientes:

• Hipotensión catastrófica debida a la vasodilatación, que afortunadamente es breve (sólo unos 3-4 min) – esto parece ser el resultado de la liberación sistémica de histamina, desencadenada de alguna manera directamente activada por los complejos heparina-protamina en circulación
• Hipertensión pulmonar debida a la actividad vasoconstrictora localizada del tromboxano, activada por una reacción anafilactoide a la protamina
• Anafilaxia (al fin y al cabo es un producto de pescado)

Resistencia al tratamiento con heparina

Hay situaciones en las que grandes cantidades de heparina intravenosa no consiguen aumentar el APTT a pesar de todos sus esfuerzos. Uno podría llamar a esto «resistencia a la heparina», o «insensibilidad a la heparina».

Hay varias razones por las que uno podría ser resistente a la heparina:

• Aumento de los niveles de proteína de unión a la heparina (todos ellos son reactantes de fase aguda)
• Bajos niveles de antitrombina-III (es decir.Es decir, no hay nada a lo que se pueda unir la heparina)
• Aumento del aclaramiento de la heparina (por ejemplo, en las enfermedades hepáticas)
• Altos niveles del factor VIII

UpToDate ofrece un buen artículo sobre la deficiencia de antitrombina III. O bien no se sintetiza lo suficiente de forma hereditaria, o el hígado está tan dañado que no puede producir lo suficiente. O bien, se ha utilizado de alguna manera, por ejemplo, en el contexto de la CID, MAHA, o en un circuito de derivación. Por último, es posible que lo esté perdiendo junto con otras proteínas a través de sus riñones nefróticos permeables.

El tratamiento de la deficiencia de AT-III es, previsiblemente, la suplementación con AT-III.

Si no se dispone del costoso factor purificado, el PFC será suficiente.

Coagulación eficaz del paciente resistente a la heparina

Hay varias estrategias que se pueden emplear. La elección específica depende de la causa exacta de la resistencia a la heparina.

Hay algunos buenos artículos sobre esto. La mayoría de ellos no tocan el tema de la anticoagulación de rutina de algún paciente al azar que resulta tener dosis crecientes de heparina; supongo que generalmente se asume que uno continuará aumentando la dosis hasta que se cumplan los objetivos terapéuticos. Sin embargo, hay situaciones en las que la anticoagulación es críticamente importante, y una de ellas es el circuito de bypass cardiopulmonar.

– Cambiar a heparina de bajo peso molecular, en lugar de heparina no fraccionada
– Dar crioprecipitado y/o plasma fresco congelado (si se confirma la deficiencia de ATIII )
– Dar concentrado de antitrombina III

O bien, se podría considerar el uso de otra cosa, como un inhibidor directo de la trombina (hirudina o argobatrán)

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