Exondys 51 (eteplirsen) – Noticias de Distrofia Muscular

Exondys 51 (eteplirsen o AVI-4658), desarrollado por Sarepta Therapeutics, es el primer tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para un grupo específico de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Estos pacientes – 13% de la población total de Duchenne – tienen deleciones del gen que son susceptibles de omisión del exón 51.

Exondys 51 está diseñado para abordar la causa subyacente de la DMD.

Cómo funciona Exondys 51

Los genes están formados por exones e intrones. Los exones son tramos de ADN que llevan las instrucciones, o regiones codificantes, necesarias para fabricar una proteína. Los intrones son regiones que no codifican la proteína. Para que una proteína se produzca correctamente, el gen se transcribe primero en una molécula de ARN mensajero (ARNm). Esto ocurre en dos pasos. El gen completo, con los exones y los intrones, se transcribe primero en ARNpre-m, que luego se somete al proceso de empalme. Durante el empalme, los intrones se eliminan y los exones se unen, formando la molécula de ARNm madura. La secuencia del código (marco de lectura) en el ARNm maduro es crítica para la correcta síntesis de la proteína.

La DMD es causada por mutaciones en el gen de la DMD, que lleva las instrucciones para hacer distrofina. Esa proteína estabiliza el tejido muscular, y es requerida para el correcto desarrollo y función muscular. El gen DMD tiene 79 exones.

Algunas mutaciones genéticas en el gen DMD causan la supresión de ciertas regiones del gen de la distrofina, alterando el marco de lectura del ARNm maduro. Esto eventualmente resulta en la producción de una proteína distrofina disfuncional, o que no funciona. En algunos casos, la eliminación de uno de los exones del gen de la DMD, el exón 51, junto con los intrones durante el proceso de empalme, puede corregir el marco de lectura del ARNm maduro que codifica para la distrofina. Eso facilita la producción de una proteína más corta, pero todavía funcional. Este enfoque se llama omisión de exón.

El exón 51 es una cadena de nucleótidos – los bloques de construcción del ADN – que se une al exón-51 y desencadena su escisión durante el proceso de empalme. La terapia en última instancia, ayuda a producir una proteína distrofina que funciona.

La terapia de omisión de exón se administra por vía intravenosa (a través de las venas) como una inyección una vez por semana.

Exondys 51 en ensayos clínicos

Un ensayo clínico de fase 2 (NCT00844597) probó la seguridad y eficacia de Exondys 51 en 19 pacientes con Duchenne, de 5 a 15 años de edad, con mutaciones de DMD susceptibles de omisión del exón 51. El estudio de escalamiento de dosis comenzó con 0.5 mg de Exondys 51 por kg de peso corporal del paciente, y fue aumentado a 1, 2, 4, 10, y 20 mg por kg. El tratamiento se administró en inyecciones intravenosas semanales durante un total de 12 semanas. Se realizaron biopsias musculares al inicio del estudio y tras la finalización del tratamiento. Siete pacientes respondieron al tratamiento, con sus niveles de distrofina aumentando de 8.9% al inicio a 16.4% después del tratamiento. En general, el tratamiento fue bien tolerado. Las biopsias musculares también mostraron una reducción de la inflamación en el tejido muscular después de la terapia.

La seguridad y la eficacia de Exondys 51 fueron evaluadas en personas con DMD en etapa avanzada en un estudio clínico de Fase 2 (NCT02286947). Un total de 24 pacientes, con una edad media de 12,9 años, fueron reclutados en múltiples centros de los EE.UU. Los participantes recibieron 30 mg por kg de peso corporal de Exondys 51 una vez a la semana durante 96 semanas. El objetivo principal de este estudio era identificar cualquier acontecimiento adverso asociado a la terapia. Las reacciones adversas más graves notificadas fueron problemas cardiovasculares, deformidades de manos y pies, escoliosis y trastornos renales. Se esperan los resultados detallados de este ensayo.

Otro estudio de Fase 2 (NCT02420379) probó Exondys 51 en niños con Duchenne en etapa temprana. Un total de 33 participantes, de 4 a 6 años de edad, fueron inscritos para el estudio en múltiples lugares en Europa. Los pacientes fueron divididos en dos grupos basados en los tipos de mutación de DMD que tenían: el grupo de control, compuesto por pacientes no susceptibles de omisión del exón 51, y aquellos susceptibles de omisión del exón 51. El grupo tratado recibió 30 mg por kg de Exondys 51 una vez por semana durante 96 semanas. El nivel de distrofina, y cualquier efecto secundario del tratamiento, fueron evaluados como el resultado primario. El ensayo se completó en diciembre de 2018, y se esperan los resultados.

Los investigadores realizaron un ensayo de fase 2 (NCT01396239) y un estudio de seguimiento (NCT01540409) para evaluar la seguridad y la eficacia de Exondys 51 en el alivio de los síntomas pulmonares en personas con Duchenne. Un total de 12 pacientes fueron incluidos en los estudios, y fueron tratados con 30 o 50 mg de Exondys 51 por kg de su peso corporal durante más de cinco años. Los resultados mostraron que, en comparación con el curso natural de la DMD, los pacientes tratados con Exondys 51 experimentaron una disminución significativamente más lenta de la función respiratoria. El tratamiento resultó ser generalmente seguro y bien tolerado por los participantes.

Un estudio de fase 2 en curso (NCT03218995) está evaluando la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de Exondys 51 en niños varones con DMD, de entre 6 y 48 meses de edad. El estudio también evaluará la forma en que el cuerpo procesa Exondys 51 (farmacocinética). El tratamiento se administrará durante unas 96 semanas. Este estudio de escalada de dosis evaluará dosis crecientes de Exondys 51, empezando por 2 mg por kg, y aumentando a 4, 10, 20 y 30 mg por kg a lo largo del tiempo. El ensayo ha completado la inscripción y se planea concluir en marzo de 2021.

Un ensayo de fase 3 (NCT02255552) estudió la eficacia del tratamiento con Exondys 51 en pacientes con Duchenne con una mutación susceptible de omisión del exón 51. Los participantes recibieron una infusión intravenosa de 30 mg por kg de Exondys 51 una vez a la semana durante 96 semanas. Luego fueron trasladados a un estudio de eficacia a largo plazo durante las siguientes 48 semanas. Las reacciones adversas más comunes notificadas en este estudio hasta ahora fueron los trastornos del equilibrio y los vómitos. Todavía no se han publicado resultados.

Sarepta ha planificado un nuevo estudio de fase 3 (NCT03992430) que constará de 2 partes. La primera será un ensayo abierto de escalada de dosis que investigará dosis más altas que las utilizadas anteriormente de 30 mg por kg en 8 pacientes susceptibles de recibir la terapia de omisión del exón 51. La segunda parte del estudio será un ensayo doble ciego, de búsqueda de dosis y de comparación de dosis (en comparación con la dosis de 30 mg por kg) en unos 144 pacientes. Ambas partes del estudio investigarán la seguridad, la eficacia y la farmacocinética del tratamiento.

Otra información

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) denegó la autorización de comercialización de Exondys 51 en Europa, citando las limitaciones del estudio, como el pequeño tamaño de la población estudiada, la falta de comparación con el placebo y el uso de datos históricos.

La FDA concedió la aprobación acelerada a Exondys 51 en 2016 para pacientes con DMD con una mutación confirmada del gen de la distrofina susceptible de omitir el exón 51.

Última actualización: 27 de noviembre de 2019

***

Muscular Dystrophy News es estrictamente un sitio web de noticias e información sobre la enfermedad. No proporciona consejos médicos, diagnósticos o tratamientos. Este contenido no pretende sustituir el consejo, el diagnóstico o el tratamiento médico profesional. Busque siempre el consejo de su médico o de otros profesionales sanitarios cualificados ante cualquier duda que pueda tener sobre una enfermedad. Nunca ignore el consejo médico profesional ni se demore en buscarlo por algo que haya leído en este sitio web.