Etofarmacología

Los productos naturales están muertos-¡Vivan los productos naturales!

Nos complace escribir este prólogo para Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, de Bhushan Patwardhan y Rathnam Chaguturu. Ambos editores son expertos en sus campos, pero sobre todo son pensadores originales. Dado que la innovación puede ser la única forma de sobrevivir a la «destrucción creativa», tal como la describen Foster y Kaplan de McKinsey, es importante que los lectores sepan que los doctores Patwardhan y Chaguturu comprenden plenamente esta necesidad. Como proponen los editores, el presente libro muestra la revolución que se está produciendo en la investigación y el desarrollo biomédicos (I&D), pasando de la mentalidad centrada en la enfermedad y el objetivo de ayer a las soluciones terapéuticas más centradas en la persona y el fenotipo del mañana. El libro dibuja así un enfoque de «medicina de precisión» que se apoya en la creciente base de conocimientos científicos actuales, pero que se da cuenta de que «nunca es suficiente». En su apogeo, lo que aquí se trata dilucida la perspectiva necesaria para aprovechar las últimas mentalidades basadas en sistemas multiobjetivo para lograr un resultado mejor y más holístico en la atención sanitaria. El último tramo de la revolución que prevemos en la medicina se contará en vidas salvadas, cada una de ellas un milagro hecho posible por la visión y la creatividad de personas como los editores y autores de este libro.

En un nivel básico, el presente libro trata de la «farmacognosia», y de la posibilidad de que su reintroducción en los fundamentos y la práctica moderna de la I+D biomédica pueda proporcionar los conocimientos necesarios que catapulten al éxito a la próxima generación de medicamentos. ¿Qué es la farmacognosia? Si busca en un diccionario, verá primero que farmacognosia se pronuncia . A continuación verá que es un sustantivo que significa una «rama del conocimiento que se ocupa de las drogas medicinales que se obtienen de las plantas u otras fuentes naturales». De hecho, se dice que el origen de la palabra se remonta a mediados del siglo XIX, a partir de «pharmaco», que significa «de las drogas», y «gnosis», que significa «conocimiento». De esta definición, los lectores concluirán con razón que, en muchos casos, la farmacognosia implica el estudio de los productos naturales. Como estudiantes y profesionales de la biotecnología y la I+D farmacéutica desde hace mucho tiempo, conocemos la farmacognosia, pero muchos de los educadores e investigadores actuales han olvidado su importancia. El presente libro es, por tanto, aún más importante para corregir tan importante laguna en la memoria institucional.

¿Por qué son tan importantes los productos naturales? Los productos naturales siempre han sido parte integrante de una diversidad molecular casi infinita que accede a una biología interesante, y durante nuestras carreras hemos estado al frente de la caracterización y llenado de este espacio químico. Estimaciones recientes sugieren que los productos naturales representan una gran proporción de los fármacos que se comercializan en la actualidad. Por ejemplo, Newman y Cragg, en su análisis sobre las fuentes de nuevos fármacos para el período comprendido entre los años 40 y 2014, concluyeron que aproximadamente el 50% de los medicamentos contra el cáncer aprobados en ese período eran productos naturales o fármacos derivados directamente de productos naturales. Se pueden encontrar numerosos ejemplos de productos naturales y fármacos derivados de ellos en los principales tratados de química médica. En resumen, ¡sin duda se trata de un área importante!

El liderazgo en el descubrimiento y desarrollo de productos naturales era evidente en muchos líderes farmacéuticos de larga data hace algunas décadas. Roche, por ejemplo, invirtió especialmente en productos naturales marinos. Su Instituto Australiano de Investigación de Farmacología Marina descubrió una serie de moléculas interesantes e inusuales, pero aún así similares a los fármacos, incluyendo nucleósidos como la 1-metilisoguanosina, también conocida como doridosina. La doridosina se unía a los receptores de adenosina, una importante diana farmacéutica en aquel momento, y una clase de dianas que todavía hoy son objeto de una R&D en curso. Muchos de nosotros estábamos fascinados por la creatividad de la naturaleza a la hora de idear estas novedosas estructuras químicas.

A medida que la biología celular y molecular, la genómica, el cribado de alto rendimiento y las tecnologías de diseño basadas en la estructura fueron avanzando a lo largo de las décadas de 1980, 1990 y 2000, progresivamente sólo aquellos fármacos con una actividad selectiva contra una diana molecular aislada gozaban del favor de la industria farmacéutica. Aunque durante este mismo periodo de tiempo se siguieron desarrollando nuevos enfoques para descubrir productos naturales mediante tecnologías como la proteómica, los productos naturales, como base para el descubrimiento de fármacos en las grandes compañías farmacéuticas («Big Pharma»), cayeron en desgracia. Entre otros factores, el cribado de alto rendimiento de los extractos de productos naturales resultó difícil, lo que contribuyó a que las grandes farmacéuticas se alejaran de los productos naturales. De hecho, fuimos testigos personalmente del cierre de los esfuerzos en materia de productos naturales durante nuestras carreras en una gran empresa farmacéutica en la década de 1990.

Otra razón para la salida de la Gran Farmacia de la I+D de productos naturales fue la dificultad de sintetizar grandes cantidades de moléculas orgánicas complicadas de forma rentable. La discodermolida, una lactona policétida anticancerígena con 13 centros estereogénicos aislada de una esponja caribeña, demostró ser un raro ejemplo de al menos un éxito químico, si no de seguridad y eficacia en humanos, en este último frente. Novartis necesitó una síntesis de más de 30 pasos para producir sólo unas decenas de gramos de material para los ensayos clínicos, y también requirió el uso de fragmentos preparados por fermentación. El otro ejemplo que me viene a la mente es el del agente anticancerígeno paclitaxel (Taxol). Se necesitaron casi 25 años para lograr el éxito comercial desde el descubrimiento original hasta la síntesis total y la ampliación, incluso con varias de las mejores mentes académicas trabajando intensamente en el problema.

En los últimos años se han planteado otras cuestiones sobre los productos naturales, como que los bioactivos no válidos podrían socavar el descubrimiento de fármacos. Esta preocupación tiene su origen en el reciente descubrimiento de compuestos de interferencia en los ensayos, los llamados PAIN, que pueden dar falsos positivos en las campañas de cribado de fármacos. Pero hace tiempo que se sabe que los mismos problemas con los compuestos promiscuos se presentan para las pistas de productos no naturales y, si no se tiene cuidado, se pueden descartar buenas pistas por estar demasiado preocupados por los PAIN. Los esfuerzos recientes basados en productos naturales se han topado incluso con problemas de posible identificación errónea de las estructuras químicas. Si la estructura química es correcta, quizás la biología o la pureza del ingrediente farmacéutico activo estén en duda. Consideremos, por ejemplo, la controversia con el antroquinonol A, un compuesto anticancerígeno derivado de hongos que está desarrollando Golden Biotechnology. Sin embargo, este tipo de cuestiones no son sólo un problema para los productos naturales, ya que otro hallazgo fuera del ámbito de los productos naturales descubrió un error de estructura química en un medicamento de Oncoceutics. Por lo tanto, hay complejidades de las que preocuparse con los productos naturales, pero a menudo no son diferentes a las de cualquier fuente de diversidad química que se explore en el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

¿Puede una pequeña empresa de biotecnología tener éxito donde las grandes farmacéuticas han decidido no ir? Kosan es un ejemplo de empresa biotecnológica que ha trabajado con éxito en productos naturales complejos y derivados, especialmente policétidos. Se fundó en 1995 y finalmente fue adquirida por Bristol-Myers Squibb en 2008, que, curiosamente, había reducido sustancialmente sus programas de productos naturales a finales de la década de 1990. Así, en este caso, las grandes farmacéuticas optaron por comprar en lugar de (re)construir su propia cartera de productos naturales. Nereus es otro ejemplo de empresa de productos naturales de gran éxito, fundada en 1998 para explotar nuevas terapias derivadas de fuentes microbianas marinas. Nereus estaba vinculada a la Scripps Institution of Oceanography, que forma parte de la Universidad de California en San Diego, lo que puede haber contribuido a prolongar su vida como empresa independiente. Sin embargo, aunque los descubrimientos de Nereus llegaron a los ensayos clínicos, finalmente también fue adquirida, en 2012, por Triphase. Con estas y algunas otras raras excepciones históricas, los esfuerzos biotecnológicos y farmacéuticos basados en productos naturales han sido difíciles de encontrar últimamente.

Es importante señalar que siguen existiendo desafíos para encontrar terapias contra la malaria y la tuberculosis resistente a los medicamentos, entre muchas otras dolencias crónicas. No obstante, el futuro espera exactamente lo que se discute en este libro. Las nuevas y potentes tecnologías deberían contribuir con el tiempo a reavivar la I+D de productos naturales en el ámbito de la biotecnología y la farmacia. Por ejemplo, Amyris se fundó en 2003 para explotar la biotecnología y la ingeniería química en una serie de industrias, que van desde los productos petrolíferos hasta los farmacéuticos. Los primeros trabajos sobre los enfoques semisintéticos asistidos por la biología química para el medicamento contra la malaria, la artemisinina, dirigidos por Keasling, de la Universidad de California en Berkeley, han suscitado mucha atención. Estas técnicas reforzarán cada vez más el trabajo sobre fármacos con estructuras aún más complicadas que los ejemplos de artemisinina, discodermolida y Taxol mencionados anteriormente. La aplicación novedosa de las moléculas naturales puede ofrecer una vía para volver a tratar viejas dolencias con viejas curas

Sin duda, nos quedan muchas lecciones que reflexionar al volver a examinar las moléculas naturales. En la literatura aparecen regularmente nuevos enfoques para integrar el cribado de alto contenido con las últimas tecnologías ómicas. Sin duda, las nuevas formas de conectar los quimiotipos con los fenotipos de los productos naturales son cada vez más evidentes, proporcionando una herramienta más para acelerar el trabajo esencial de los cazadores de fármacos. ¿Puede estar lejos un poderoso resurgimiento de los productos naturales en todo su esplendor?

Espero que usted, el lector, se haga una idea del entusiasmo de estos tiempos a través de este libro.

¡Disfrute!