Estudios de farmacología clínica de la insuficiencia hepática

¿Qué es la insuficiencia hepática?

El hígado es un órgano importante que interviene en la eliminación de los fármacos a través de diversos mecanismos y vías (por ejemplo, las vías enzimáticas del citocromo P450, la glucuronidación, la excreción biliar) y la insuficiencia/disfunción/enfermedad hepática puede alterar la eliminación de los fármacos. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad hepática pueden requerir una modificación de su régimen de dosificación para un fármaco determinado en relación con los pacientes con función hepática normal. El impacto de la alteración hepática en la disposición, aclaramiento y metabolismo de un fármaco se evalúa mediante la farmacocinética.

En general, es necesaria una evaluación de la farmacocinética en sujetos con alteración hepática si el metabolismo hepático y/o la excreción de un fármaco representa >20% de la eliminación de un fármaco principal o metabolito activo. Además, las investigaciones sobre la alteración hepática suelen ser necesarias en la presentación de una NDA para fármacos con un rango terapéutico estrecho o si se desconocen las rutas de metabolismo y excreción de un fármaco.

Hay excepciones que deben tenerse en cuenta a la hora de determinar la estrategia adecuada para evaluar cómo deben recogerse los datos de PK de la alteración hepática; por ejemplo, ¿debe evaluarse un fármaco a través de un estudio de alteración hepática independiente o en el contexto de estudios de fase tardía (es decir, utilizando un enfoque de PK poblacional/muestreo disperso en una población de pacientes enriquecida con diversos grados de enfermedad hepática)? También hay una serie de fármacos para los que no es necesario o requerido un estudio de deterioro hepático independiente.

Aprenda más en los blogs:

• Cómo evitar un estudio clínico de deterioro hepático durante el desarrollo de un fármaco
• Farmacocinética en pacientes con deterioro hepático

Consideraciones científicas &PK

Diseño de estudio PK completo

La guía de la FDA para la industria sugiere que se puede realizar un estudio PK completo en pacientes de las tres categorías de Child-Pugh de deterioro de la función hepática: leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), así como en controles emparejados (i.e., emparejados con la edad, el peso y el sexo).

Sin embargo, la inclusión de pacientes graves de la clase C de Child-Pugh puede ser difícil y requerir mucho tiempo. Nuventra dispone de estrategias clínicas y reglamentarias para ejecutar eficazmente este tipo de estudios. El objetivo general es determinar si la PK y/o la PD de un fármaco y sus metabolitos activos se alteran en pacientes con insuficiencia hepática.

Diseño de estudio de PK reducida

En un diseño de estudio de PK reducida, sólo se inscriben sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y se comparan con voluntarios sanos emparejados. Para el estudio de PK reducida se deben incluir al menos 8 sujetos evaluables de cada uno de los grupos de alteración moderada y de control, pero puede ser necesario calcular la potencia estadística en función de la variabilidad prevista en la farmacocinética del medicamento.

Los diseños de estudio de PK reducida y completa pueden realizarse como estudios de dosis única o de dosis múltiple en función del comportamiento farmacocinético previsto del medicamento. Además, en estos estudios debe tenerse en cuenta la intensidad de la dosis, ya que el deterioro de la función hepática podría dar lugar a exposiciones más elevadas y a problemas de seguridad para la población del estudio. Por lo tanto, puede ser necesario considerar un programa de muestreo de plasma PK único para los diferentes niveles de deterioro hepático.

Un farmacocinético experimentado puede determinar rápida y eficientemente si se necesita algún ajuste de dosis en un estudio de deterioro hepático y también aconsejar sobre la frecuencia de la recogida de muestras de plasma para permitir una evaluación robusta de la farmacocinética.

Análisis PK de la población

El análisis PK de la población se lleva a cabo con un muestreo disperso de las concentraciones del fármaco de los pacientes inscritos en los estudios de última etapa. Los estudios deben enriquecerse con pacientes con diversos grados de deterioro hepático para permitir los análisis de PK de la población y el modelado de la relación entre la puntuación de Child-Pugh y los parámetros de PK, como el AUC, la Cmáx, el aclaramiento aparente (CL/F), el volumen de distribución aparente (V/F), la semivida terminal (t1/2), etc. El promotor debe tener cuidado de capturar los componentes individuales de la puntuación de Child-Pugh (encefalopatía, ascitis, bilirrubina sérica, albúmina sérica y tiempo de protrombina) para permitir una PK poblacional sólida.

Nuventra tiene una experiencia significativa en estudios de pacientes con enfermedad hepática y encefalopatía hepática combinada con una experiencia farmacocinética significativa para permitir un estudio exitoso y un análisis PK poblacional.

Cuándo realizar estudios hepáticos en los programas de desarrollo

El hecho de que deba realizarse un estudio completo o reducido de la alteración hepática depende de una serie de factores, entre los que se incluyen los ensayos de inhibición/inducción in vitro del CYP P450 y la posibilidad de que el medicamento en investigación tenga una PK alterada en pacientes con alteración hepática. Si un fármaco tiene un bajo potencial de alteración de la farmacocinética con el deterioro hepático o nunca se utilizará en pacientes con enfermedad hepática grave, entonces puede ser más apropiado un diseño de estudio reducido en la enfermedad hepática moderada.

Alternativamente, si los estudios de la última fase se enriquecen con distintos grados de disfunción hepática, se podrían realizar análisis de PK poblacional, lo que podría ser más rentable en relación con los estudios de PK independientes en sujetos con deterioro hepático.

Casi siempre hay más posibilidades de racionalizar su programa y reducir potencialmente su tiempo de comercialización. Puede evitar potencialmente la realización de un estudio de deterioro hepático utilizando un enfoque de farmacocinética (PK) poblacional y de modelado.

Contacte con nosotros para averiguar si se requiere un estudio de deterioro hepático completo o reducido para su programa, y si puede evitar completamente un estudio de deterioro hepático con los datos existentes.

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