Esbriet

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

No se ha establecido el mecanismo de acción de pirfenidona en el tratamiento de la FPI.

Farmacodinamia

Electrofisiología cardiaca

Se evaluó el efecto de ESBRIET sobre el intervalo QT en un estudio paralelo aleatorizado, controlado con placebo y positivo en 160 voluntarios adultos sanos. Los voluntarios recibieron ESBRIET 2403 mg/día (dosis recomendada) y 4005 mg/día (1,6 veces la dosis recomendada) o placebo durante 10 días o una dosis única de 400 mg de moxifloxacino (control activo).

Respecto al placebo, el cambio medio máximo desde el inicio en el intervalo QT específico del estudio fue de 3,2 milisegundos (ms) y 2,2 ms para ESBRIET 2403 mg/día y 4005 mg/día, respectivamente. Ningún voluntario tuvo un intervalo QTc superior a 480 ms o un cambio respecto al valor inicial superior a 60 ms. Aunque no hubo evidencia de que ESBRIET prolongara el intervalo QTc en este estudio, no se puede sacar una conclusión definitiva ya que el control positivo (moxifloxacino) no se comportó como se esperaba en este estudio, y ESBRIET a 4005 mg/día (1,7 veces la dosis máxima recomendada) no cubrió el aumento máximo de la exposición a pirfenidona con la coadministración de fluvoxamina, un fuerte inhibidor del CYP1A2.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración de una dosis oral única de 801 mg de ESBRIET (tres cápsulas de 267 mg), la concentración plasmática máxima observada (Cmáx) se alcanzó entre 30 minutos y 4 horas (tiempo medio de 0,5 horas). Los alimentos disminuyeron la velocidad y la extensión de la absorción. La mediana de la Tmáx aumentó de 0,5 horas a 3 horas con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el AUC0-inf disminuyeron aproximadamente un 49% y un 16% con los alimentos, respectivamente.

Se demostró la bioequivalencia en el estado de ayuno al comparar el comprimido de 801 mg con tres cápsulas de 267 mg. El efecto de los alimentos sobre la exposición a la pirfenidona fue consistente entre las formulaciones de comprimidos y cápsulas.

Se observó una menor incidencia de reacciones adversas en el grupo alimentado en comparación con el grupo en ayunas. En estudios controlados con pacientes con FPI, ESBRIET se tomó con alimentos.

La biodisponibilidad absoluta de pirfenidona no se ha determinado en humanos.

Distribución

ESBRIET se une a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica, de forma independiente de la concentración en el rango de concentraciones observado en los ensayos clínicos. La unión media global fue del 58% a las concentraciones observadas en los estudios clínicos (1 a 10 μg/mL). El volumen de distribución oral aparente medio es de aproximadamente 59 a 71 litros.

Metabolismo

Los estudios de perfiles in vitro en hepatocitos y microsomas hepáticos han demostrado que ESBRIET se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP1A2 y otros múltiples CYPs (CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1). La administración oral de ESBRIET da lugar a la formación de cuatro metabolitos. En humanos, sólo la pirfenidona y la 5-carboxipirfenidona están presentes en el plasma en cantidades significativas. La proporción media entre metabolitos y progenitores osciló entre aproximadamente 0,6 y 0,7.

No se han realizado estudios formales de radiomarcado para evaluar el metabolismo de pirfenidona en humanos. Los datos in vitro sugieren que no se espera que los metabolitos sean farmacológicamente activos a las concentraciones de metabolitos observadas.

Eliminación

La vida media terminal media es de aproximadamente 3 horas en sujetos sanos. La pirfenidona se excreta predominantemente como el metabolito 5-carboxi-pirfenidona, principalmente en la orina (aproximadamente el 80% de la dosis). La mayor parte de ESBRIET se excretó como el metabolito 5-carboxi-pirfenidona (aproximadamente el 99,6% de lo recuperado).

Poblaciones específicas

Deterioro hepático

Se estudió la farmacocinética de ESBRIET y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona en 12 sujetos con deterioro hepático moderado (Clase B de Child Pugh) y en 12 sujetos con función hepática normal. Los resultados mostraron que la exposición media, el AUC y el C de pirfenidona aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,4 veces en los sujetos con insuficiencia hepática moderada, respectivamente. La exposición de la 5-carboxipirfenidona no cambió significativamente en los sujetos con deterioro hepático moderado.

Deterioro renal

Se estudió la farmacocinética de pirfenidona y del metabolito 5-carboxipirfenidona en 18 sujetos con deterioro renal leve (CLcr de 50 a 80 mL/min), moderado (CLcr de 30 a 50 mL/min) y grave (CLcr inferior a 30 mL/min) (n=6/grupo) y en 6 sujetos con función renal normal (mayor o igual a 80 mL/min). Los resultados mostraron que la exposición sistémica (AUC0-inf) a la pirfenidona aumentó aproximadamente 1,4, 1,5 y 1,2 veces en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. El correspondiente AUC0-inf de la 5-carboxipirfenidona aumentó 1,7, 3,4 y 5,6 veces, aunque el cambio en los pacientes con insuficiencia renal leve no fue estadísticamente significativo. El aclaramiento renal de 5-carboxipirfenidona disminuyó significativamente en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.

No se ha estudiado la farmacocinética y seguridad de ESBRIET en sujetos con enfermedad renal terminal que requieren diálisis.

Geriátricos

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional sugieren que no es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.

Género

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de ESBRIET no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética entre hombres y mujeres.

Obesidad

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional mostraron que la obesidad (Índice de Masa Corporal mayor o igual a 30 kg/m²) no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de ESBRIET.

Raza

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la raza no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de pirfenidona.

Estudios de interacción con otros medicamentos

Inhibidores del citocromo P450 1A2

Pirfenidona es un sustrato del citocromo P450 1A2. En un estudio de interacción farmacológica de dosis única en 25 no fumadores sanos y 25 fumadores, se coadministró ESBRIET con fluvoxamina (50 mg al acostarse durante 3 días; 50 mg dos veces al día durante 3 días, y 50 mg por la mañana y 100 mg al acostarse durante 4 días). Se observó un aumento de aproximadamente 4 veces en la exposición a pirfenidona en los no fumadores y de aproximadamente 7 veces en los fumadores.

En un estudio de interacción farmacológica de dosis única en 27 sujetos sanos, la coadministración de 801 mg de ESBRIET y 750 mg de ciprofloxacino (un inhibidor moderado del CYP1A2) el día 6 (el ciprofloxacino se dosificó a 750 mg dos veces al día desde el día 2 al 7) aumentó la exposición a pirfenidona en un 81%.

Inductores del citocromo P450 1A2

Después de una dosis oral única de 801 mg de ESBRIET en 25 fumadores y 25 no fumadores sanos, la exposición sistémica en los fumadores fue significativamente menor en comparación con los no fumadores. La AUC0-inf y la Cmáx de pirfenidona en los fumadores fueron el 46% y el 68% de las de los no fumadores, respectivamente.

Efecto inhibidor de pirfenidona sobre la glicoproteína P (Pgp)

El potencial de pirfenidona para inhibir el transporte de digoxina mediado por la Pgp (5.0 μM) se evaluó en ausencia y en presencia de pirfenidona a concentraciones que iban de 1 a 1000 μM en un sistema in vitro. La pirfenidona mostró una débil inhibición (del 10 al 30%) del flujo de digoxina B-A facilitado por la Pgp a concentraciones de 100 μM y superiores. El efecto de pirfenidona sobre la farmacocinética del sustrato Pgp y la seguridad no se ha evaluado en seres humanos.

Efecto inhibidor de pirfenidona sobre CYP2C9, 2C19 o 1A2, 2D6, 3A4

Se evaluó in vitro el potencial de pirfenidona para inhibir CYP2C9, 2C19 o 1A2 a concentraciones de hasta 1000 μM (aproximadamente 10 veces la C media humana). La pirfenidona mostró una inhibición dependiente de la concentración en CYP2C9, 2C19 o 1A2, 2D6 y 3A4. A 1000 μM, la pirfenidona inhibe la actividad de estas enzimas en un 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21% y 9,6%, respectivamente. No se ha evaluado en humanos el efecto de pirfenidona sobre la farmacocinética y la seguridad de los sustratos de CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 y 3A4.

Estudios clínicos

La eficacia de ESBRIET se evaluó en pacientes con FPI en tres ensayos de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos (Estudios 1, 2 y 3).

El Estudio 1 fue un ensayo de 52 semanas que comparó ESBRIET 2403 mg/día (n=278) frente a placebo (n=277) en pacientes con FPI. El estudio 2 y el estudio 3 fueron casi idénticos en cuanto a su diseño, con pocas excepciones, incluido un brazo de tratamiento de dosis intermedia en el estudio 2. El Estudio 2 comparó el tratamiento con ESBRIET 2403 mg/día (n=174) o ESBRIET 1197 mg/día (n=87) con el placebo (n=174), mientras que el Estudio 3 comparó ESBRIET 2403 mg/día (n=171) con el placebo (n=173). El fármaco del estudio se administró tres veces al día con alimentos durante un mínimo de 72 semanas. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta que el último paciente completó las 72 semanas de tratamiento, lo que incluyó observaciones hasta aproximadamente 120 semanas de tratamiento del estudio. El criterio de valoración primario fue el cambio en el porcentaje de capacidad vital forzada predicha (%FVC) desde el inicio hasta el final del estudio, medido a las 52 semanas en el Estudio 1, y a las 72 semanas en los Estudios 2 y 3.

En los Estudios 1, 2 y 3 se incluyeron pacientes adultos que tenían un diagnóstico clínico y radiográfico de FPI (con o sin biopsia pulmonar quirúrgica acompañante), sin evidencia o sospecha de un diagnóstico alternativo de enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes elegibles debían tener un %FVC mayor o igual al 50% al inicio del estudio y un porcentaje de capacidad de difusión pulmonar predicha para el monóxido de carbono (%DLCO) mayor o igual al 30% (Estudio 1) o al 35% (Estudios 2 y 3) al inicio del estudio. En los tres ensayos, más del 80% de los pacientes completaron el tratamiento del estudio.

Un total de 1247 pacientes con FPI fueron aleatorizados para recibir ESBRIET 2403 mg/día (n=623) o placebo (n=624) en estos tres ensayos. Las características iniciales estaban generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. La población del estudio tenía entre 40 y 80 años de edad (media de 67 años). La mayoría de los pacientes eran hombres (74%), de raza blanca (95%) y fumadores o ex fumadores (65%). Aproximadamente el 93% de los pacientes cumplían los criterios de FPI definitiva en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). La media inicial de %FVC y %DLCO fue del 72% y 46%, respectivamente. Aproximadamente el 15% de los sujetos abandonaron cada grupo de tratamiento.

Cambio desde la línea de base en el porcentaje de capacidad vital forzada predicha

En el Estudio 1, el análisis de eficacia primario para el cambio en el %FVC desde la línea de base hasta la Semana 52 demostró un efecto del tratamiento estadísticamente significativo de ESBRIET 2403 mg/día (n=278) en comparación con el placebo (n=277) utilizando un ANCOVA de rango con la imputación de rango más bajo para los datos perdidos debido a la muerte. En el estudio 2, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la semana 72 para el cambio en el %FVC desde el inicio. En el estudio 3, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la semana 72 para el cambio en el %FVC respecto al valor inicial.

La figura 1 presenta la distribución acumulativa para todos los puntos de corte para el cambio respecto al valor inicial en el %FVC en la semana 52 para el estudio 1. Para todas las disminuciones categóricas de la función pulmonar, la proporción de pacientes que disminuyeron fue menor con ESBRIET que con placebo. El estudio 2 mostró resultados similares.

Figura 1: Distribución acumulativa de pacientes según el cambio en el porcentaje de CVF predicho desde el inicio hasta la semana 52 (estudio 1). Las líneas discontinuas indican un descenso de ≥10% o ≥0%.

Cambio medio desde el inicio en la CVF (mL)

En el estudio 1, se observó una reducción en la disminución media de la CVF (en mL) en los pacientes que recibieron ESBRIET 2403 mg/día (-235 mL) en comparación con el placebo (-428 mL) (diferencia media de tratamiento 193 mL) en la semana 52 (véase la figura 2). En el estudio 2, también se observó una reducción del descenso del volumen de la CVF en los pacientes que recibieron ESBRIET 2403 mg/día en comparación con el placebo (diferencia media de tratamiento de 157 mL) en la semana 72. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la disminución del volumen de la CVF observada en el Estudio 3.

Figura 2: Cambio medio desde el inicio en la capacidad vital forzada (Estudio 1)

Supervivencia

Se evaluó la supervivencia de ESBRIET en comparación con placebo en los Estudios 1, 2 y 3 como un análisis exploratorio para apoyar el criterio de valoración principal (CVF). Se evaluó la mortalidad por todas las causas durante la duración del estudio y el período de seguimiento disponible, independientemente de la causa de la muerte y de si los pacientes continuaron el tratamiento. La mortalidad por todas las causas no mostró una diferencia estadísticamente significativa (véase la figura 3).

Figura 3: Estimaciones de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas en el estado vital al final del estudio: Estudios 1, 2 y 3