Epzicom

ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad graves y a veces mortales con abacavir, un componente de EPZICOM. Estas reacciones de hipersensibilidad han incluido el fallo multiorgánico y la anafilaxia y se han producido típicamente en las primeras 6 semanas de tratamiento con abacavir (la mediana del tiempo de inicio fue de 9 días); aunque las reacciones de hipersensibilidad al abacavir se han producido en cualquier momento del tratamiento. Los pacientes portadores del alelo HLA-B*5701 tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad al abacavir; sin embargo, los pacientes que no son portadores del alelo HLA-B*5701 han desarrollado reacciones de hipersensibilidad. Se notificó hipersensibilidad al abacavir en aproximadamente 206 (8%) de 2.670 pacientes en 9 ensayos clínicos con productos que contienen abacavir en los que no se realizó el cribado del HLA-B*5701. La incidencia de sospecha de reacciones de hipersensibilidad al abacavir en los ensayos clínicos fue del 1% cuando se excluyeron los sujetos portadores del alelo HLA-B*5701. En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de reacción de hipersensibilidad debe seguir siendo la base de la toma de decisiones clínicas.

Debido al potencial de reacciones de hipersensibilidad graves, serias y posiblemente mortales con abacavir:

• Todos los pacientes deben ser sometidos a una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 antes de iniciar la terapia con EPZICOM o de reiniciar la terapia con EPZICOM, a menos que los pacientes tengan una evaluación del alelo HLA-B*5701 previamente documentada.
• EPZICOM está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa al abacavir y en pacientes HLA-B*5701 positivos.
• Antes de iniciar EPZICOM, revise el historial médico para ver si ha habido una exposición previa a cualquier producto que contenga abacavir. NUNCA reinicie EPZICOM o cualquier otro producto que contenga abacavir después de una reacción de hipersensibilidad a abacavir, independientemente del estado del HLA-B*5701.
• Para reducir el riesgo de una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, independientemente del estado del HLA-B*5701, interrumpa inmediatamente la administración de EPZICOM si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso cuando sean posibles otros diagnósticos (p. ej, enfermedades respiratorias de inicio agudo como neumonía, bronquitis, faringitis o gripe; gastroenteritis; o reacciones a otros medicamentos).
• Si no se puede descartar una reacción de hipersensibilidad, no reinicie EPZICOM o cualquier otro producto que contenga abacavir, porque pueden aparecer síntomas más graves, que pueden incluir hipotensión potencialmente mortal y la muerte, en cuestión de horas.
• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar EPZICOM. En raras ocasiones, los pacientes que han dejado de tomar abacavir por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad también han experimentado reacciones potencialmente mortales a las pocas horas de reiniciar el tratamiento con abacavir. Por lo tanto, la reintroducción de EPZICOM o de cualquier otro producto que contenga abacavir sólo se recomienda si se puede acceder fácilmente a la atención médica.
• Con cada nueva prescripción y reposición se debe dispensar una Guía del Medicamento y una Tarjeta de Advertencias que proporcionen información sobre el reconocimiento de las reacciones de hipersensibilidad.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis

Se han notificado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos mortales, con el uso de análogos de nucleósidos y otros antirretrovirales. Véase la información de prescripción completa de ZIAGEN (abacavir) y EPIVIR (lamivudina). El tratamiento con EPZICOM debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de las transaminasas).

Pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B

Exacerbaciones de la hepatitis tras el tratamiento

Se han producido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción de lamivudina. Véase la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina). Los pacientes deben ser controlados estrechamente con un seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de la interrupción del tratamiento.

Emergencia de VHB resistente a lamivudina

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica en sujetos doblemente infectados con el VIH-1 y el VHB. Se ha notificado la aparición de variantes del virus de la hepatitis B asociadas a la resistencia a la lamivudina en sujetos infectados por el VIH-1 que han recibido regímenes antirretrovirales que contienen lamivudina en presencia de una infección concurrente por el virus de la hepatitis B. Véase la información completa para la prescripción de EPIVIR (lamivudina).

Uso con regímenes basados en interferón y ribavirina

Los pacientes que reciben interferón alfa con o sintribavirina y EPZICOM deben ser vigilados estrechamente para detectar las toxicidades asociadas al tratamiento, especialmente la descompensación hepática. Véase la información de prescripción completa de EPIVIR (lamivudina). La interrupción de EPZICOM debe considerarse como médicamente apropiada. También debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, la ribavirina o ambos si se observa un empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluida la descompensación hepática (p. ej,Child-Pugh superior a 6) (véase la información de prescripción completa de interferón y ribavirina).

Síndrome de reconstitución inmunitaria

Se ha notificado síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo EPZICOM.Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, el citomegalovirus, la neumonía por Pneumocystis jirovecii o la tuberculosis), que pueden requerir una evaluación y un tratamiento adicionales.

Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) también se han notificado en el contexto de la reconstitución inmunitaria; sin embargo, el tiempo de aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Redistribución de la grasa

Se ha observado una redistribución/acumulación de la grasa corporal que incluye obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, emaciación facial, aumento del tamaño de las mamas y «aspecto cushingoide» en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. Actualmente se desconoce el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. No se ha establecido una relación causal.

Infarto de miocardio

En un ensayo epidemiológico, observacional y prospectivo publicado, diseñado para investigar la tasa de infarto de miocardio (IM) en pacientes con terapia antirretroviral combinada, el uso de abacavir en los 6 meses anteriores se correlacionó con un mayor riesgo de IM. En un análisis conjunto de ensayos clínicos realizado por los patrocinadores, no se observó un exceso de riesgo de IM en los sujetos tratados con abacavir en comparación con los sujetos de control. En realidad, los datos disponibles de la cohorte de observación y de los ensayos clínicos no son concluyentes.

Como precaución, debe tenerse en cuenta el riesgo subyacente de enfermedad coronaria cuando se prescriban terapias antirretrovirales, incluido abacavir, y deben tomarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

Productos relacionados no recomendados

EPZICOM contiene dosis fijas de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (abacavir y lamivudina); no se recomienda la administración concomitante de EPZICOM con otros productos que contengan abacavir o lamivudina. Además, no administre EPZICOM en combinación con productos que contengan emtricitabina.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del medicamento).

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes:

• que el farmacéutico dispensará una Guía del Medicamento y Tarjeta de Advertencias que resume los síntomas de la reacción de hipersensibilidad al abacavir y otra información sobre el producto con cada nueva receta y renovación de EPZICOM, e indique al paciente que lea la Guía del Medicamento y la Tarjeta de Advertencias cada vez para obtener cualquier información nueva que pueda haber sobre EPZICOM. El texto completo de la Guía del Medicamento se reimprime al final de este documento.
• que lleve consigo la Tarjeta de Advertencias.
• cómo identificar una reacción de hipersensibilidad .
• que si desarrollan síntomas consistentes con una reacción de hipersensibilidad deben llamar a su proveedor de atención médica de inmediato para determinar si deben dejar de tomar EPZICOM.
• que una reacción de hipersensibilidad puede empeorar y llevar a la hospitalización o a la muerte si no se suspende EPZICOM inmediatamente.
• que no se debe volver a tomar EPZICOM o cualquier otro producto que contenga abacavir después de una reacción de hipersensibilidad, ya que pueden producirse síntomas más graves en cuestión de horas y pueden incluir hipotensión potencialmente mortal y la muerte.
• que una reacción de hipersensibilidad suele ser reversible si se detecta rápidamente y se suspende EPZICOM de inmediato.
• que si han interrumpido EPZICOM por razones distintas a los síntomas de hipersensibilidad (por ejemplo, los que tienen una interrupción en el suministro del medicamento), puede producirse una reacción de hipersensibilidad grave o mortal con la reintroducción de abacavir.
• No reiniciar EPZICOM o cualquier otro producto que contenga abacavir sin consulta médica y sólo si el paciente u otras personas pueden acceder fácilmente a la atención médica.

Productos relacionados que no se recomiendan

Informe a los pacientes que no deben tomar EPZICOM conATRIPLA®, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS™,EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV®, STRIBILD®,TRIUMEQ®, TRIZIVIR, TRUVADA® o ZIAGEN.

Acidosis láctica/hepatomegalia

Informe a los pacientes de que algunos medicamentos para el VIH, incluido EPZICOM, pueden causar una afección rara, pero grave, denominada acidosis láctica con agrandamiento del hígado (hepatomegalia) .

Pacientes con coinfección por hepatitis B o C

Informe a los pacientes coinfectados por el VIH-1 y el VHB de que en algunos casos se ha producido un empeoramiento de la enfermedad hepática al interrumpir el tratamiento con clamivudina. Aconsejar a los pacientes que discutan cualquier cambio de régimen con su médico.

Informar a los pacientes con coinfección por el VIH-1/HCV de que se ha producido una descompensación hepática (algunas mortales) en pacientes coinfectados por el VIH-1/HCV que reciben terapia antirretroviral combinada para el VIH-1 e interferón alfa con o sin ribavirina.

Síndrome de Reconstitución Inmunitaria

En algunos pacientes con infección avanzada por el VIH, pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones anteriores poco después de iniciar el tratamiento contra el VIH. Se cree que estos síntomas se deben a una mejora de la respuesta inmunitaria del organismo, que le permite combatir infecciones que pueden haber estado presentes sin síntomas evidentes. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su médico de cualquier síntoma de infección.

Redistribución/acumulación de grasa corporal

Informe a los pacientes de que puede producirse una redistribución o acumulación de grasa corporal en los pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y los efectos a largo plazo sobre la salud de estas condiciones se desconocen en este momento.

Información sobre la infección por VIH-1

EPZICOM no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes pueden seguir experimentando enfermedades asociadas a la infección por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer en terapia continua contra el VIH para controlar la infección por VIH-1 y disminuir las enfermedades relacionadas con el VIH. Informar a los pacientes de que la disminución sostenida del ARN del VIH-1 en plasma se ha asociado a un menor riesgo de progresión hacia el SIDA y de muerte.

Aconsejar a los pacientes que permanezcan bajo el cuidado de un médico cuando utilicen EPZICOM.

Aconsejar a los pacientes que tomen todos los medicamentos para el VIH exactamente como se les ha prescrito.

Aconsejar a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan transmitir la infección por VIH-1 a otras personas. Aconsejar a los pacientes que no reutilicen o compartan agujas u otros equipos de inyección. Aconsejar a los pacientes que no compartan objetos personales que puedan contener sangre o fluidos corporales, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar. Aconsejar a los pacientes que practiquen siempre el sexo seguro utilizando un preservativo de látex o de poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con el semen, las secreciones vaginales o la sangre.

Se debe aconsejar a los pacientes femeninos que no den el pecho.Las madres con VIH-1 no deben dar el pecho porque el VIH-1 puede transmitirse al bebé en la leche materna.

Instruya a los pacientes para que lean la Guía del Medicamento antes de empezar a tomar EPZICOM y para que la vuelvan a leer cada vez que se renueve la prescripción.Instruya a los pacientes para que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan algún síntoma inusual, o si algún síntoma conocido persiste o empeora.

Instruya a los pacientes para que, si se saltan una dosis, la tomen tan pronto como lo recuerden. Si no lo recuerdan hasta la hora de la siguiente dosis, se les debe indicar que se salten la dosis olvidada y vuelvan a la pauta habitual. Los pacientes no deben duplicar su próxima dosis ni tomar más de la dosis prescrita.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

Carcinogenicidad

Abacavir: El abacavir se administró por vía oral en 3 niveles de dosis a grupos separados de ratones y ratas en estudios de carcinogenicidad de 2 años. Los resultados mostraron un aumento de la incidencia de tumores malignos y no malignos. Se produjeron tumores malignos en la glándula prepucial de los machos y en la glándula del clítoris de las hembras de ambas especies, así como en el hígado de las hembras. Además, también se produjeron tumores no malignos en el hígado y la glándula tiroides de las ratas hembras. Estas observaciones se realizaron con exposiciones sistémicas en el rango de 6 a 32 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 600 mg.

Lamivudina: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo con clamivudina en ratones y ratas no mostraron evidencia de potencial carcinogénico a exposiciones de hasta 10 veces (ratones) y 58 veces (ratas) la exposición humana a la dosis recomendada de 300 mg.

Mutagenicidad

Abacavir: Abacavir indujo aberraciones cromosómicas tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica en un estudio citogenético in vitro en linfocitos humanos. El abacavir fue mutagénico en ausencia de activación metabólica, aunque no fue mutagénico en presencia de activación metabólica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y. El abacavir fue clastógeno en los machos y no clastógeno en las hembras en un ensayo de micronúcleo de flecha de hueso de ratón in vivo. Abacavir no fue mutagénico en ensayos de mutagenicidad bacteriana en presencia y ausencia de activación metabólica.

Lamivudina: La lamivudina fue mutagénica en un ensayo de linfoma de ratón L5178Y y clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos en cultivo. La lamivudina no fue mutagénica en un ensayo de mutagenicidad microbiana, en un ensayo de transformación celular in vitro, en un ensayo de micronúcleos de rata, en un ensayo citogenético de médula ósea de rata y en un ensayo de síntesis de ADN no programada en hígado de rata.

Deterioro de la fertilidad

Abacavir o lamivudina no afectaron a la fertilidad de los machos ni de las hembras en ratas a una dosis asociada con exposiciones aproximadamente 8 o 130 veces superiores, respectivamente, a las exposiciones en humanos a las dosis de 600 mg y 300 mg (respectivamente).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a EPZICOM durante el mismo. Se recomienda a los médicos que registren a sus pacientes llamando al Registro de Embarazos Antirretrovirales al 1-800-258-4263.

Resumen de riesgos

Los datos disponibles del Registro de Embarazos Antirretrovirales no muestran ninguna diferencia en el riesgo de defectos congénitos graves en general para abacavir olamivudina en comparación con la tasa de fondo de defectos congénitos graves del 2,7% en la población de referencia de EE.UU. del Programa Metropolitano de Defectos Congénitos de Atlanta (MACDP). El abacavir produjo malformaciones fetales y otras toxicidades embrionarias y fetales en ratas a 35 veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada. La lamivudina produjo toxicidad embrionaria en conejos a una dosis que produjo exposiciones humanas similares a la dosis clínica recomendada. Se desconoce la relevancia de los hallazgos en animales para los datos del registro de embarazos en humanos.

Datos

Datos en humanos: Abacavir: Según los informes prospectivos del Registro de Embarazos Antirretrovirales de más de 2.000 exposiciones a abacavir durante el embarazo que dieron lugar a nacimientos vivos (incluidos más de 900 expuestos en el primer trimestre), no hubo diferencias entre abacavir y los defectos de nacimiento en general en comparación con la tasa de defectos de nacimiento de fondo del 2,7% en la población de referencia estadounidense del MACDP. La prevalencia de defectos en el primer trimestre fue del 3,0% (IC del 95%: 2,0% a 4,4%).

Lamivudina: En base a los informes prospectivos del Registro de Embarazos Antirretrovirales de más de 11.000 exposiciones a lamivudina durante el embarazo que dieron lugar a nacimientos vivos (incluyendo más de 4.300 expuestos en el primer trimestre), no hubo diferencias entre la lamivudina y los defectos de nacimiento en general en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento del 2,7% en la población de referencia estadounidense del MACDP. La prevalencia de defectos en el primer trimestre fue del 3,1% (IC del 95%: 2,6% a 3,7%).

Se estudió la farmacocinética de la lamivudina en mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos realizados en Sudáfrica. Los ensayos evaluaron la farmacocinética en 16 mujeres con 36 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina, 10 mujeres con 38 semanas de gestación utilizando 150 mglamivudina dos veces al día con zidovudina y 10 mujeres con 38 semanas de gestación utilizando lamivudina 300 mg dos veces al día sin otros antirretrovirales. Estos ensayos no se diseñaron ni se potenciaron para proporcionar información sobre la eficacia. La farmacocinética de la lamivudina en las mujeres embarazadas fue similar a la observada en las adultas no embarazadas y en las puérperas. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en las muestras de suero materno, neonatal y del cordón umbilical. En un subconjunto de sujetos, se recogieron muestras de líquido amniótico tras la rotura natural de las membranas y se confirmó que la lamivudina atraviesa la placenta en los seres humanos.Las concentraciones de lamivudina en el líquido amniótico fueron típicamente 2 veces mayores que los niveles séricos maternos y oscilaron entre 1,2 y 2,5 mcg por mL (150 mg dos veces al día) y 2,1 y 5,2 mcg por mL (300 mg dos veces al día).

Datos sobre animales: Abacavir: Los estudios en ratas preñadas demostraron que el abacavir se transfiere al feto a través de la placenta. Se observaron malformaciones fetales (aumento de la incidencia de anasarca fetal y malformaciones del esqueleto) y toxicidad para el desarrollo (disminución del peso corporal del feto y reducción de la longitud de la coronilla) en ratas a una dosis que producía 35 veces la exposición humana, según el AUC. Se produjeron toxicidades embrionarias y fetales (aumento de las reabsorciones, disminución del peso corporal del feto) y toxicidades para la descendencia (aumento de la incidencia de mortinatos y disminución del peso corporal) a la mitad de la dosis mencionada en estudios de fertilidad realizados por separado en ratas. En el conejo, no se produjo toxicidad en el desarrollo ni aumento de las malformaciones fetales a dosis que producían 8,5 veces la exposición humana a la dosis recomendada según el AUC.

Lamivudina: Los estudios en ratas preñadas mostraron que lalamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. Se han realizado estudios de reproducción con lamivudina administrada por vía oral en ratas y conejos a dosis que producen niveles plasmáticos de hasta aproximadamente 35 veces la dosis recomendada para el VIH en adultos. No se ha observado ninguna evidencia de teratogenicidad debida a la lamivudina. En el conejo se observaron evidencias de embriolabilidad temprana a niveles de exposición similares a los observados en humanos, pero no hubo indicación de este efecto en la rata a niveles de exposición de hasta 35 veces los de los humanos.

Lactancia

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH-1 en Estados Unidos no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por el VIH-1.

Debido al potencial de transmisión del VIH-1, se debe instruir a las madres para que no amamanten.

Uso pediátrico

Las recomendaciones de dosificación en esta población se basan en la seguridad y la eficacia establecidas en un ensayo controlado realizado utilizando la combinación de EPIVIR y ZIAGEN o EPZICOM .

En pacientes pediátricos que pesen menos de 25 kg, se recomienda el uso de abacavir y lamivudina como productos únicos para conseguir una dosis adecuada.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de abacavir y lamivudina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración de EPZICOM en pacientes de edad avanzada, debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.

Pacientes con función renal alterada

No se recomienda EPZICOM en pacientes con un aclaramiento de la creatinina inferior a 50 mL por minuto, ya que EPZICOM es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no puede ajustarse. Si se requiere una reducción de la dosis de lamivudina, un componente de EPZICOM, en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL por minuto, deben utilizarse los componentes individuales.

Pacientes con función hepática alterada

EPZICOM es una combinación de dosis fija y la dosis de los componentes individuales no puede ajustarse. Si se requiere una reducción de la dosis de abacavir, uno de los componentes de EPZICOM, en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), se deben utilizar los componentes individuales.

La seguridad, eficacia y propiedades farmacocinéticas de abacavir no se han establecido en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh); por lo tanto, EPZICOM está contraindicado en estos pacientes.