Epoprostenol 0,5 mg polvo y disolvente para solución para perfusión

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos; inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo la heparina, código ATC: B01AC09

Mecanismo de acción:

El epoprostenol es epoprostenol sódico, la sal monosódica del epoprostenol, una prostaglandina natural producida por la íntima de los vasos sanguíneos. El epoprostenol es el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria conocido. También es un potente vasodilatador.

Muchas de las acciones del epoprostenol se ejercen a través de la estimulación de la adenilato ciclasa, que conduce a un aumento de los niveles intracelulares de adenosina cíclica 3’5′ monofosfato (AMPc). En las plaquetas humanas se ha descrito una estimulación secuencial de la adenilato ciclasa, seguida de la activación de la fosfodiesterasa. Los niveles elevados de AMPc regulan las concentraciones de calcio intracelular mediante la estimulación de la eliminación de calcio, por lo que la agregación plaquetaria se inhibe en última instancia por la reducción del calcio citoplásmico, del que depende el cambio de forma de las plaquetas, la agregación y la reacción de liberación.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado que las infusiones de 4ng/kg/min durante 30 minutos no tienen un efecto significativo sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial, aunque puede producirse rubor facial a estos niveles.

Hipertensión arterial pulmonar

Se ha observado que las infusiones intravenosas de epoprostenol de hasta 15 minutos producen aumentos relacionados con la dosis en el índice cardíaco (IC) y el volumen sistémico (VS), y disminuciones relacionadas con la dosis en la resistencia vascular pulmonar (RVP), la resistencia pulmonar total (RPT) y la presión arterial sistémica media (PASm). Los efectos del epoprostenol sobre la presión arterial pulmonar media (PAPm) en pacientes con HPP fueron variables y menores.

Las infusiones continuas crónicas de epoprostenol en pacientes con HAP idiopática o hereditaria se estudiaron en 2 ensayos prospectivos, abiertos y aleatorios de 8 y 12 semanas de duración (N=25 y N=81, respectivamente) que comparaban el epoprostenol más el tratamiento convencional con el tratamiento convencional solo. El tratamiento convencional variaba entre los pacientes e incluía algunos o todos los siguientes elementos: anticoagulantes en casi todos los pacientes; vasodilatadores orales, diuréticos y digoxina en la mitad o dos tercios de los pacientes; y oxígeno suplementario en aproximadamente la mitad de los pacientes. Salvo 2 pacientes de clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA), todos los pacientes eran de clase funcional III o IV. Dado que los resultados fueron similares en los dos estudios, se describen los resultados combinados. Los valores medianos combinados de la prueba de marcha de 6 minutos al inicio del estudio para el grupo de terapia convencional y el grupo de epoprostenol más terapia convencional fueron de 266 metros y 301 metros, respectivamente

Mejoras desde el inicio del estudio en el índice cardíaco (0,33 frente a -0,12 L/min/m2), el volumen de carrera (6,01 frente a -1,32 mL/latido), la saturación arterial de oxígeno (1,62 frente a -0.85%), la presión arterial pulmonar media (-5,39 frente a 1,45 mm Hg), la presión auricular derecha media (-2,26 frente a 0,59 mm Hg), la resistencia pulmonar total (-4,52 frente a 1,41 U de Wood), la resistencia vascular pulmonar (-3,60 frente a 1,27 U de Wood) y la resistencia vascular sistémica (-4,31 frente a 0,18 U de Wood) fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes que recibieron epoprostenol de forma crónica y los que no. La presión arterial sistémica media no fue significativamente diferente entre los dos grupos (-4,33 frente a -3,05 mm Hg). Estas mejoras hemodinámicas parecieron persistir cuando se administró epoprostenol durante al menos 36 meses en un estudio abierto no aleatorizado.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de ejercicio (p=0,001), medida por el 6MWT en los pacientes que recibieron epoprostenol intravenoso continuo más tratamiento convencional (N=52) durante 8 o 12 semanas en comparación con los que recibieron sólo tratamiento convencional (N=54) (cambio combinado en la semana 8 y 12 respecto al inicio – mediana: 49 vs. -4 metros; media: 55 frente a -4 metros). Las mejoras fueron evidentes ya en la primera semana de tratamiento. Al final del período de tratamiento en el estudio de 12 semanas, la supervivencia mejoró en los pacientes de clase funcional III y clase IV de la NYHA. Ocho de los 40 (20%) pacientes que recibieron el tratamiento convencional solo murieron, mientras que ninguno de los 41 pacientes que recibieron epoprostenol murió (p=0,003).

Se estudiaron infusiones crónicas continuas de epoprostenol en pacientes con HAP/SSD en un ensayo prospectivo, abierto y aleatorizado de 12 semanas de duración en el que se comparó el epoprostenol más el tratamiento convencional (N = 56) con el tratamiento convencional solo (N = 55). Salvo 5 pacientes de clase funcional II de la NYHA, todos los pacientes eran de clase funcional III o IV. El tratamiento convencional varió entre los pacientes e incluyó algunos o todos los siguientes: anticoagulantes en casi todos los pacientes, oxígeno suplementario y diuréticos en dos tercios de los pacientes, vasodilatadores orales en el 40% de los pacientes y digoxina en un tercio de los pacientes. El criterio de valoración primario de la eficacia del estudio fue la mejora de la 6MWT. La mediana del valor inicial del grupo de terapia convencional y del grupo de epoprostenol más terapia convencional fue de 240 metros y 270 metros, respectivamente. Se observó un aumento estadísticamente significativo del IC, y disminuciones estadísticamente significativas de la PAPm, RAPm, PVR y SAPm después de 12 semanas de tratamiento en los pacientes que recibieron epoprostenol de forma crónica en comparación con los que no lo recibieron.

A lo largo de 12 semanas, se observó una diferencia estadística (p<0.001) en el cambio respecto a la línea de base para la 6MWT se observó en el grupo que recibió epoprostenol y terapia convencional en comparación con el grupo que sólo recibió terapia convencional (mediana: 63,5 frente a -36,0 metros; media: 42,9 frente a -40,7 metros).

Las mejoras fueron evidentes en algunos pacientes al final de la primera semana de terapia. Los aumentos en la capacidad de ejercicio se acompañaron de mejoras estadísticamente significativas en la disnea, medida por el índice de disnea de Borg. En la semana 12, la clase funcional de la NYHA mejoró en 21 de los 51 (41%) pacientes tratados con epoprostenol, en comparación con ninguno de los 48 pacientes tratados únicamente con el tratamiento convencional. Sin embargo, un mayor número de pacientes en ambos grupos de tratamiento (28/51 con epoprostenol y 35/48 con terapia convencional sola) no mostraron ningún cambio en la clase funcional, y 2/51 (4%) con epoprostenol y 13/48 (27%) con terapia convencional sola empeoraron.

No se observó ninguna diferencia estadística en la supervivencia a lo largo de 12 semanas en los pacientes con HAP/SSD tratados con epoprostenol en comparación con los que recibieron terapia convencional sola. Al final del período de tratamiento, 4 de 56 (7%) pacientes que recibieron epoprostenol murieron, mientras que 5 de 55 (9%) pacientes que recibieron sólo la terapia convencional murieron.

Diálisis renal:

El efecto de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria está relacionado con la dosis cuando se administra entre 2 y 16 ng/kg/min por vía intravenosa, y se observa una inhibición significativa de la agregación inducida por el difosfato de adenosina a partir de dosis de 4ng/kg/min.

Se ha observado que los efectos sobre las plaquetas desaparecen en las 2 horas siguientes a la interrupción de la infusión, y que los cambios hemodinámicos debidos al epoprostenol vuelven a la línea de base en los 10 minutos siguientes a la terminación de las infusiones de 60 minutos a 1-16 ng/kg/min.

Dosis circulantes más altas de epoprostenol sódico (20 nanogramos/kg/min) dispersan los agregados plaquetarios circulantes y aumentan hasta dos veces el tiempo de sangrado cutáneo.

Epoprostenol potencia la actividad anticoagulante de la heparina en aproximadamente un 50%, reduciendo posiblemente la liberación del factor neutralizador de la heparina.

Seis estudios controlados con heparina y cinco estudios de emergencia exploraron el lugar del epoprostenol en el manejo general de la diálisis renal, utilizando diferentes técnicas. Las mediciones primarias de eficacia incluyeron la eliminación intradiálisis de BUN y creatinina, la eliminación intradiálisis de líquido (ultrafiltración) y la coagulación dentro del circuito extracorpóreo.

La coagulación mayor (diálisis permanentemente suspendida, o que requiere el cambio de riñón artificial) se produjo en aproximadamente el 9% (n=56) de todas las diálisis con epoprostenol y en <1% (n=1) de las diálisis con heparina en los principales estudios controlados y en los estudios de emergencia. La mayoría de las diálisis con epoprostenol (67%) que requirieron la sustitución del riñón artificial se completaron posteriormente con epoprostenol sin coagulación. Sin embargo, 9 de 27 diálisis con epoprostenol no tuvieron éxito tras múltiples intentos.

Independientemente de las dificultades técnicas que se produjeron raramente con cualquiera de los dos tratamientos, no se produjo una coagulación importante que limitara la diálisis en el 93% de todas las diálisis con epoprostenol y en el 99% de todas las diálisis con heparina.

La coagulación menor (suficiente para requerir una intervención, pero sin suspender permanentemente la diálisis o requerir el cambio del riñón artificial) se notificó con más frecuencia durante el epoprostenol que durante las diálisis con heparina. Ninguna de las diálisis con heparina y el 5% (n=32) de las diálisis con epoprostenol presentaron coagulación menor.

Se notificó coagulación visible (que no requirió intervención) en otro 31% de las diálisis con epoprostenol y en un 5% de las diálisis con heparina.

Para establecer que los pacientes de diálisis renal con mayor riesgo de hemorragia sangran con menos frecuencia con epoprostenol que con heparina, se realizaron 2 grandes estudios controlados prospectivamente. Cada paciente fue asignado aleatoriamente a una secuencia de diálisis con heparina o epoprostenol y recibió hasta 6 diálisis por entrada en un estudio y hasta 3 diálisis por entrada en otro estudio.

El riesgo de sangrado se definió como:

Riesgo muy alto – presencia de hemorragia activa en el momento de iniciar la diálisis

Riesgo alto – haber tenido en los 3 días anteriores a la diálisis una hemorragia activa que se detuvo en la fase previa a la diálisis; o haber sufrido heridas quirúrgicas o traumáticas en los 3 días anteriores a la diálisis

Doce pacientes con riesgo muy alto de hemorragia recibieron 35 diálisis de epoprostenol y 11 pacientes recibieron 28 diálisis de heparina en los principales estudios controlados. Dieciséis pacientes recibieron 24 diálisis de epoprostenol en estudios de urgencia.

En los principales estudios controlados, cuando se combinaron todas las diálisis para cada tratamiento (heparina o epoprostenol), sangraron más pacientes de heparina durante el día anterior a la diálisis (N=13/17 frente a 8/23), el día de la diálisis (N=25/28 frente a 16/35) y el día siguiente a la diálisis (N=16/24 frente a 5/24) que los pacientes de epoprostenol durante los mismos períodos de tiempo.

Se evaluaron los cambios en la gravedad de la hemorragia en aquellos pacientes que continuaron sangrando. La gravedad de la hemorragia en esos pacientes mejoró con mayor frecuencia con epoprostenol el día anterior a la diálisis y el día de la diálisis (prediálisis: N=4/8; diálisis: N=6/16) que con heparina (prediálisis: N=4/13; diálisis: N=4/25). Sin embargo, se observó lo contrario en los días posteriores a la diálisis con epoprostenol (N=1/5) en comparación con la heparina (N=8/16). La gravedad de la hemorragia empeoró durante sólo 1 día de diálisis con epoprostenol (N=1/16), mientras que la gravedad empeoró durante 5 días de diálisis (N=5/25) y 2 días previos a la diálisis (N=2/13) con heparina.

Los pacientes que no tenían evidencias claras de hemorragia justo antes de su primera diálisis del estudio, pero que sangraron en los 3 días anteriores fueron clasificados como de alto riesgo de hemorragia. Diecinueve pacientes recibieron 51 diálisis con heparina y 19 recibieron 44 diálisis con epoprostenol en los principales estudios controlados.

Cuando se combinaron todas las diálisis, un número ligeramente mayor de pacientes con epoprostenol parecieron sangrar durante los días previos a la diálisis (N=12/25 frente a 8/32), durante la diálisis (23/44 frente a 14/51) y después de la diálisis (8/34 frente a 5/44) en comparación con los pacientes con heparina durante los mismos períodos.