Entrada OMIM – * 139190 – HORMONA DEL CRECIMIENTO; GHRH

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La GHRH es un péptido hipotalámico que estimula la síntesis y la proliferación de las células somatotropas hipofisarias, así como la secreción de la hormona del crecimiento (véase 139250). La GHRH se sintetiza inicialmente como una preprohormona cuya secuencia señal N-terminal se escinde enzimáticamente para generar la forma madura de 44 aminoácidos de la GHRH y un péptido relacionado con la GHRH C-terminal (GHRH-RP) (Alba y Salvatori, 2004).

Las cuidadosas observaciones clínicas en una mujer con síndrome de Turner llevaron a la caracterización del factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRF) como entidad molecular (Thorner et al., 1982). La paciente presentaba una acromegalia clásica y una fosa pituitaria agrandada, pero la pituitaria era hiperplásica, no adenomatosa, lo que sugería una estimulación de otra fuente. Thorner et al. (1982) descubrieron que el paciente tenía un tumor pancreático que estimulaba la hipófisis. Se extirpó el tumor pancreático, se purificó y secuenció su actividad GHRF, y posteriormente se clonaron su ADNc y su gen.

Gubler et al. (1983) propusieron el nombre de somatocrinina como sustituto del factor liberador de la hormona del crecimiento. Las pruebas preliminares sugerían que el péptido de 44 aminoácidos aislado de tumores pancreáticos humanos es idéntico al GHRF hipotalámico. Gubler et al. (1983) clonaron y secuenciaron el ADNc del precursor de la somatocrinina. Estimaron que la preprosomatocrinina tiene una masa molecular de 13 kD.

Mayo et al. (1985) aislaron y caracterizaron clones superpuestos de bibliotecas genómicas humanas de fagos lambda y cósmidos que predicen la estructura completa del gen que codifica el GHRF. El gen tiene 5 exones que abarcan 10 kb.

El análisis de manchas de ADN de cromosomas humanos de alta resolución de doble láser indicó que el gen GHRF está localizado en el cromosoma 20 (Lebo et al., 1984; Mayo et al., 1985). Mediante una sonda del gen en híbridos de células somáticas, Riddell et al. (1985) confirmaron la asignación.

Pérez Jurado et al. (1994) identificaron 2 RFLP por PCR en los intrones A y C del gen GHRF y los utilizaron en el análisis de vinculación con el panel CEPH para demostrar que el GHRF está localizado en una región cercana al centrómero entre D20S27 (asignado a 20p12.1-p11.23) y D20S16 (asignado a 20q12).

Gross (2014) mapeó el gen GHRH al cromosoma 20q11.23 basándose en un alineamiento de la secuencia de GHRH (GenBank BC098109) con la secuencia genómica (GRCh37).

Supuestamente el polipéptido GHRF es mutante en algunos casos de deficiencia aislada de la hormona del crecimiento. De 15 pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, 3 parecían tener un defecto primario a nivel hipofisario y 8 un defecto secundario porque respondían a la administración de GHRH (Mitrakou et al., 1985). Thorner et al. (1988) informaron sobre el uso de GHRH en el tratamiento de 24 niños con deficiencia de hormona de crecimiento.

Zimmerman et al. (1993) describieron un gigantismo congénito debido probablemente a una hipersecreción central de GHRH. Normal al nacer (4,4 kg; 53 cm), el paciente varón medía 182 cm con un peso de 99,4 kg a la edad de 7 años. Los niveles plasmáticos basales de la hormona del crecimiento, notablemente aumentados, no se suprimieron durante una prueba estándar de tolerancia a la glucosa oral de 3 horas, pero sí aumentaron un 54% tras la infusión intravenosa de GHRH. Los niveles plasmáticos basales del factor de crecimiento similar a la insulina I, la prolactina (PRL) y la GHRH inmunorreactiva también estaban muy elevados. Las imágenes computarizadas de la cabeza mostraban una gran masa sellar y supraselar parcialmente quística. El tratamiento preoperatorio con octreotida y bromocriptina dio como resultado una reducción del 25% de la masa de tejido supraselar. El tejido hipofisario extirpado en las operaciones transesfenoidal y transfrontal mostraba una hiperplasia masiva de somatotrofos, lactotrofos y mammosomatotrofos. También eran evidentes las áreas de transformación adenomatosa de las células secretoras de GH y PRL. No se encontró evidencia histológica o inmunoquímica de una fuente hipofisaria de GHRH. Las concentraciones de GHRH inmunorreactiva en plasma periférico no se vieron afectadas por las intervenciones farmacológicas y quirúrgicas. Se pensó que un defecto regulador hipotalámico congénito era el responsable del exceso de GHRH. Zimmerman et al. (1993) sugirieron que la hipersecreción congénita de GHRH podría haber sido la causa del gigantismo en otros casos que se presentaron durante la infancia, como el gigante de Alton (Behrens y Barr, 1932). Llamado el gigante de Alton porque procedía de Alton, Illinois, R.W. fue estudiado en el Hospital Barnes en 1930, momento en el que tenía 12 años y 208 cm de altura. El gigantismo acromegálico se presenta con el síndrome de McCune-Albright (174800). Se desconoce si alguno de estos trastornos tiene una producción excesiva de la hormona de crecimiento hipofisaria como resultado de la hipersecreción de GHRF. Scheithauer et al. (1984) revisaron la aparición de acromegalia con tumor carcinoide bronquial debido a la secreción ectópica del factor liberador de la hormona del crecimiento. Los tumores de células de los islotes pancreáticos también segregan GHRF. Scheithauer et al. (1984) utilizaron el término somatolibrinoma para este grupo de neoplasias funcionalmente único.

Russell-Aulet et al. (1999) midieron la supresión de la secreción de GH espontánea y estimulada por la GHRH mediante dosis graduadas de un antagonista competitivo específico del receptor de la GHRH en hombres sanos jóvenes y de edad avanzada. La GH nocturna fue aproximadamente un 30% menor en los ancianos que en los jóvenes. La curva de inhibición de dosis para la secreción espontánea de GH se desplazó hacia la izquierda en los ancianos en comparación con los hombres jóvenes (P de 0,01). Los autores concluyeron que existe una disminución dependiente de la edad en la producción hipotalámica endógena de GHRH que contribuye a la disminución de GH asociada a la edad.

Flavell et al. (1996) indujeron una variedad autosómica dominante de enanismo en la rata mediante la inhibición local por retroalimentación de la GHRF. Esto se hizo mediante la expresión de la hormona de crecimiento humana dirigida a las neuronas GHRF en el hipotálamo de ratas transgénicas. Mediante inmunocitoquímica, se detectó la hormona de crecimiento humana en el cerebro de las ratas transgénicas, restringida a la eminencia media del hipotálamo. El ARNm de la GHRF se redujo en el hipotálamo de estas ratas, en contraste con el aumento de la expresión de la GHRF que acompaña a la deficiencia de la hormona del crecimiento en otras ratas enanas. El ARNm de la GH endógena, el contenido de GH, el tamaño de la hipófisis y el número de células somatotropas también se redujeron significativamente en las ratas transgénicas. Por otro lado, los niveles de ACTH y TSH hipofisarios eran normales.

Kiaris et al. (1999) investigaron si la GHRH puede funcionar como factor de crecimiento autocrino/paracrino en el carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC; 182280). Dos líneas de SCLC cultivadas in vitro expresaron ARNm para GHRH, que aparentemente se tradujo en el péptido GHRH y luego fue secretado por las células, como lo demuestra la detección de inmunoreactividad similar a GHRH en los medios condicionados de las células cultivadas in vitro. Además, los niveles de inmunorreactividad similar a la GHRH en el suero de los ratones desnudos portadores de xenoinjertos de CPCP eran más altos que en los ratones sin tumor. Estos y otros resultados sugieren que la GHRH puede funcionar como un factor de crecimiento autocrino en los SCLC. El tratamiento con análogos antagónicos de la GHRH podría ofrecer un nuevo enfoque para el tratamiento del SCLC y otros cánceres.

Gianotti et al. (2000) estudiaron los mecanismos subyacentes al factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF1; 147440) en la inhibición de la secreción de somatotropos en humanos. En 6 voluntarios jóvenes normales (todos ellos mujeres), estudiaron la respuesta de la GH a la GHRH, tanto sola como combinada con arginina, que se cree que actúa a través de la inhibición de la liberación de somatostatina (SS) hipotalámica, tras el tratamiento previo con IGF1 humano recombinante (rhIGF1) o placebo. El IGF1 humano recombinante aumentó los niveles de IGF1 circulante de forma reproducible, y estos niveles se mantuvieron estables y dentro del rango normal hasta los 90 minutos. La concentración media de GH durante 3 horas antes de la arginina y/o GHRH no fue modificada por el placebo o el rhIGF1. Después del placebo, la respuesta de la GH a la GHRH aumentó notablemente con la coadministración de arginina. Los autores concluyeron que la arginina contrarresta el efecto inhibidor del rhIGF1 sobre la capacidad de respuesta de los somatotropos a la GHRH en humanos. También dedujeron que el efecto inhibidor agudo de rhIGF1 sobre la respuesta de GH a GHRH tiene lugar en el hipotálamo, posiblemente a través de la potenciación de la liberación de SS, y que la arginina anula esta acción.

Busto et al. (2002) identificaron la presencia de un bucle estimulador autocrino/paracrino basado en la GHRH y una variante de empalme de los receptores de GHRH (139191) en los cánceres humanos de páncreas, colorrectal y gástrico. Esto sugirió una aproximación a una terapia antitumoral basada en el bloqueo de este receptor mediante antagonistas específicos de GHRH.

Letsch et al. (2003) evaluaron los efectos antiproliferativos de un antagonista de la GHRH, JV-1-38, en ratones desnudos portadores de xenoinjertos subcutáneos de 2 cánceres de próstata humanos sensibles a los andrógenos y de 1 independiente de los andrógenos. En los modelos sensibles a los andrógenos, JV-1-38 potenció en gran medida el efecto antitumoral de la privación de andrógenos inducida por la castración quirúrgica, pero fue ineficaz cuando se administró solo. Sin embargo, en el cáncer independiente de los andrógenos, JV-1-38 por sí solo podía inhibir el crecimiento del tumor en un 57% después de 45 días. Los resultados demostraron que los antagonistas de la GHRH inhiben el cáncer de próstata independiente de los andrógenos y, tras su combinación con la privación de andrógenos, también los tumores sensibles a éstos. Por lo tanto, los antagonistas de la GHRH podrían considerarse para el tratamiento de los cánceres de próstata tanto dependientes como independientes de los andrógenos.

Halmos et al. (2002) investigaron la expresión de la GHRH y de las variantes de empalme de los receptores de la GHRH, así como las características de unión de la isoforma del receptor de la GHRH, en 20 especímenes quirúrgicos de adenocarcinomas prostáticos humanos confinados en un órgano y localmente avanzados. La afinidad y la densidad de los receptores para la GHRH se determinaron mediante ensayos de competencia de ligandos basados en la unión del antagonista de la GHRH marcado con 125I JV-1-42 a las membranas tumorales. Doce de 20 tumores (60%) mostraron una unión específica y de alta afinidad con JV-1-42. El ARNm de la variante de empalme-1 se detectó en 13 de 20 (65%) especímenes de cáncer de próstata y fue consistente con la presencia de la unión de GHRH. Los análisis de RT-PCR también revelaron la expresión de ARNm para GHRH en 13 de 15 (86%) especímenes de carcinoma de próstata examinados. La presencia de GHRH y sus variantes de empalme del receptor tumoral en los cánceres de próstata sugirió la posible existencia de un bucle mitogénico autocrino.

Kanashiro et al. (2003) descubrieron que la línea celular de carcinoma de pulmón de células pequeñas DMS-153 expresaba ARNm para la GHRH y las variantes de empalme 1 y 2 de la GHRH, lo que sugiere que la GHRH es un factor de crecimiento autocrino. Además, la proliferación de la línea celular in vitro fue estimulada por el GRP (137260) y el IGF2 (147470) e inhibida por un antagonista de la GHRH. Kanashiro et al. (2003) examinaron los efectos de los antagonistas de la GHRH y el GRP en los tumores producidos por células DMS-153 xenografiadas en ratones desnudos. El tratamiento con un antagonista de la GHRH redujo el volumen del tumor en un 28%, mientras que el antagonista del GRP lo hizo en un 77%. Una combinación de ambos antagonistas redujo el volumen tumoral en un 95%. Los análisis de Western blot indicaron que los efectos antitumorales estaban asociados a la reducción de la expresión de TP53 (191170) que contiene una mutación asociada al tumor. Los niveles séricos de Igf1 disminuyeron en los animales que recibieron antagonistas de GHRH, y los niveles de ARNm de Igf2, receptor de Igf-1 (147370), receptor de Grp (305670) y receptor de Egf (131550) se redujeron tras el tratamiento combinado.

Jessup et al. (2003) investigaron si la GHRH endógena tiene efectos diferenciales, específicos de cada sexo, en los niveles de GH interpulmonar. Se estudiaron seis hombres y 5 mujeres sanos, de 20 a 28 años de edad, que no eran obesos, no fumaban y no tomaban ninguna medicación que se sabe que influye en la secreción de GH. En ambos sexos, durante la infusión del antagonista de la GHRH, la GH media, la amplitud del pulso y la respuesta de la GH a la GHRH disminuyeron significativamente, mientras que la frecuencia del pulso permaneció sin cambios. Sin embargo, durante la infusión del antagonista de la GHRH, la GH mínima no cambió significativamente en los hombres (P = 0,54) pero disminuyó significativamente en las mujeres (P = 0,008). El análisis de deconvolución confirmó la falta de un cambio significativo en la secreción basal en los hombres (P = 0,81) a diferencia de las mujeres (P = 0,006). Jessup et al. (2003) concluyeron que el dimorfismo sexual en la regulación neuroendocrina de la secreción de GH en humanos implica un papel diferencial de la GHRH endógena en el mantenimiento de la GH basal.

Alba y Salvatori (2004) generaron ratones que carecen de Ghrh funcional mediante la supresión del intrón 2 y la mayor parte del exón 3 del gen Ghrh del ratón. Esta parte del gen codifica los 14 aminoácidos iniciales de la proteína madura, que son esenciales para la actividad biológica. Los ratones Ghrh -/- nacieron con la proporción mendeliana esperada y parecían normales al nacer, pero mostraron evidencias de retraso en el crecimiento después de la segunda semana de vida. Las glándulas pituitarias de los ratones Ghrh -/ tenían un tamaño reducido y un contenido anormalmente bajo de ARNm y proteínas de la hormona del crecimiento. También presentaban una reducción de la Igf1 sérica (147440) y del ARNm de la Igf1 hepática. Los ratones Ghrh -/ mostraron una fertilidad normal, pero las hembras mutantes presentaron una reducción constante del tamaño de la camada. Las crías de las hembras Ghrh -/ mostraron una elevada mortalidad y retraso en el desarrollo. Los machos Ghrh -/- tenían una expresión normal de la proteína Ghrh-rp en los testículos, lo que sugiere que la trampa genética utilizada para suprimir la expresión de Ghrh maduro biológicamente activo mantuvo la secuencia del exón 4 y 5 en el ARNm de Ghrh-rp.

Shohat et al. (1989, 1991) excluyeron el gen GHRH de 20pter-p11.23 porque el gen estaba presente en 2 copias en un paciente con una deleción de este segmento. Sin embargo, el paciente tenía la anomalía de Rieger (véase 180500) y un defecto neurosecretor de la hormona del crecimiento, características que sugieren el síndrome SHORT (269880).

Utilizando una sonda de ADNc radiactivo para el análisis de dot blot del ADN de cromosomas clasificados con láser dual, Rao et al. (1991) localizaron el gen GHRF en o cerca de la banda 20p12.