Enfermedades inflamatorias intestinales, infecciones y nutrición

Existe una fuerte relación entre la inflamación, los agentes infecciosos y el estado nutricional. Millones de personas padecen enfermedades inflamatorias crónicas, y su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos años. La inflamación es una respuesta biológica e inmunológica multifactorial a diferentes lesiones. La inflamación se inicia por varios estímulos como patógenos, irritantes químicos, desequilibrio nutricional y diferentes lesiones celulares. La inflamación es necesaria en el proceso de curación del cuerpo. Pero la inflamación crónica puede causar complicaciones graves e irreversibles. Entre las diferentes enfermedades inflamatorias crónicas se encuentran la hepática, la colitis, la gastrointestinal y la neurodegenerativa. Diversos microbios (por ejemplo, Helicobacter, Campylobacter, Clostridium y Mycobacterium), parásitos (por ejemplo, protozoos, helmintos y platelmintos) y virus (VPH, norovirus y hepatitis B y C) están relacionados con respuestas inflamatorias crónicas. Además, el desequilibrio nutricional y los nutrientes específicos pueden influir en la respuesta inmunitaria, modulando las infecciones y las respuestas inflamatorias.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (EII) y una complicación progresiva con una respuesta inmunitaria desregulada de la mucosa gastrointestinal del paciente hacia la microbiota intestinal. Los pediatras suelen manifestar una complicación de Crohn más grave que los adultos. Los pacientes de Crohn pueden acabar desarrollando estenosis y tumores malignos. Las células T helper productoras de IL-17-A (Th17) desempeñan un papel clave en la progresión de la enfermedad mediante la producción de citoquinas proinflamatorias que, a su vez, son necesarias para la regeneración y protección de las células epiteliales. Los pacientes de Crohn tienen una mayor producción de IL-17 por parte de las células T helper y una mayor expresión de ARNm de IL-17 a nivel de la mucosa, y el aumento del número de células Th17 se asocia con la definición endoscópica de la actividad de la enfermedad. A diferencia de estudios anteriores, A. Dige et al. concluyeron que el tratamiento con anticuerpos anti-TNFα no tiene ningún efecto sobre los niveles de IL-17A, IL-21 e IL-22 en la mucosa ni sobre la producción de células T LP durante el tratamiento temprano (primeras 4 semanas) en la enfermedad de Crohn.

La composición de la microbiota comensal puede influir en el progreso y la persistencia de la enfermedad autoinmune. La microbiota intestinal está implicada en la activación del sistema inmunitario y en la inflamación intestinal. Los pacientes con EII sufren una disbiosis, con una disminución de la diversidad y la abundancia de algunas bacterias comensales beneficiosas. Por ejemplo, se han notificado reducciones significativas de Bifidobacteria y Lactobacillus en el contenido fecal de los pacientes con EII, lo que sugiere una aplicación terapéutica para normalizar la flora intestinal en pacientes autoinmunes utilizando probióticos. Estudios recientes informan de que la microbiota intestinal puede trasladarse del intestino a los órganos, ya que la barrera intestinal se ve comprometida y las células T helper patógenas son evidentes en el intestino, el hígado y los órganos linfoides. Del mismo modo, los microbios también se encuentran en las biopsias hepáticas de los pacientes autoinmunes y no en sus homólogos sanos. Bifico es una mezcla probiótica de Lactobacillus, Bifidobacterium y Enterococcus. Estudios anteriores han demostrado que Bifico mejora la colitis y la malignidad asociada a la colitis, la pouchitis, la diarrea y la gastritis en modelos. Además, los ensayos clínicos han revelado la aplicación terapéutica de Bifico en pacientes con Crohn y colitis ulcerosa. Se ha demostrado que el Bifico eleva la expresión de las TJs colónicas y promueve la función de barrera epitelial intestinal en ratones deficientes en IL-10. Los experimentos in vitro también demostraron que Bifico, o cepas probióticas individuales (Bifidobacterium, Lactobacillus o Enterococcus), aumentan la resistencia eléctrica transepitelial y la expresión de las TJ en monocapas Caco-2 tratadas con Escherichia coli. Bifico inhibió significativamente la secreción de citoquinas proinflamatorias y redujo la invasión bacteriana y la combinación de probióticos fue más pronunciada que los probióticos de una sola cepa. Se demostró que Bifico tiene un efecto antiinflamatorio para expandir las Tregs en los ganglios linfáticos mesentéricos y la alteración de las citoquinas Th1/Th2 en la mucosa colónica de los ratones con colitis inducida por TNBS. Sin embargo, no se ha informado del efecto de Bifico sobre las Tregs en el tejido intestinal y la sangre periférica. Estos estudios experimentales se realizaron en colitis activa inducida con dextrano sulfato sódico (DSS) para explorar los efectos terapéuticos de Bifico. Aquí, Y. Zhang et al. utilizaron el modelo de colitis activa por DSS para investigar el efecto de Bifico asociado a las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Este estudio exploró el efecto protector del pretratamiento con Bifico sobre la posterior inflamación intestinal.

La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria aguda y potencialmente mortal que suele dañar los tejidos peripancreáticos y otros órganos distantes. Un porcentaje consistente (alrededor del 25%) de los pacientes con pancreatitis aguda grave (PEA) desarrolla una necrosis pancreática infectada y una insuficiencia orgánica persistente, lo que contribuye en mayor medida a la mortalidad de la PA. De hecho, la SAP, debido a la liberación excesiva de factores inflamatorios y al aumento de la respuesta de estrés oxidativo, puede causar daños en órganos distantes, especialmente lesiones pulmonares agudas. Además, actualmente no existe una estrategia terapéutica eficaz para la PA. Para ello, Y. Li et al. utilizaron el modelo de AP leve inducido por Cae (MAP) y el modelo de SAP inducido por L-arginina, para investigar el papel de la naringenina (Nar) en la AP y las disfunciones orgánicas que la acompañan en ratones, así como los mecanismos subyacentes. La naringenina es un tipo de flavonoide con propiedades antiinflamatorias, efectos protectores de órganos y funciones antioxidantes. Observaron que los niveles séricos de amilasa, lipasa y citoquinas y los niveles de malondialdehído (MDA) del tejido pancreático disminuían significativamente tanto en los modelos MAP como SAP tras el tratamiento con Nar. Por el contrario, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa, la glutatión-S-transferasa, los sulfhidrilos totales y los sulfhidrilos no proteicos aumentaron notablemente tanto en MAP como en SAP tras el tratamiento con Nar. Además, la lesión en los tejidos pancreáticos y pulmonares mejoró notablemente, como lo demuestra la inhibición de la expresión de la mieloperoxidasa, la proteína receptora 3 similar a la nodina y la interleucina-1β, así como el aumento de la expresión del factor nuclear eritroide 2-relacionado con la hemo-oxigenasa-1 en los tejidos pancreáticos. Así, concluyeron que Nar ejercía efectos protectores sobre la PAM inducida por Cae y la SAP inducida por L-arginina en ratones, lo que sugiere que Nar puede ser una potencial intervención terapéutica para la PA.

La microbiota intestinal (MG) desempeña varios papeles cruciales en la fisiología del huésped, influyendo en diferentes funciones relevantes. La diversidad de la MG se ve afectada por la dieta e influye en las funciones metabólicas e inmunitarias de la fisiología del huésped. En consecuencia, una disbiosis puede ser la causa o al menos puede conducir a la progresión de diversas patologías como las enfermedades infecciosas, los cánceres gastrointestinales, la EII e incluso la obesidad y la diabetes. Por lo tanto, la MG es un objetivo apropiado para la intervención nutricional con el fin de mejorar la salud y los fitoquímicos (que pueden influir en la MG) se han estudiado recientemente como adyuvantes para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades inflamatorias. L. Carrera-Quintanar et al. analizaron las pruebas más recientes que indican una relación entre los efectos de diferentes fitoquímicos y la microbiota intestinal, que afectan a la obesidad y/o la inflamación. Los autores se centraron en el efecto de aproximadamente 40 compuestos fitoquímicos diferentes, candidatos para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades inflamatorias. Llegaron a la conclusión de que es necesario resolver varias cuestiones antes de que los productos naturales puedan trasladarse eficazmente a la clínica. En cuanto a la mejor fuente de moléculas bioactivas, deben considerarse los siguientes aspectos (a) si es mejor adquirirlas directamente de los alimentos de la dieta o de fuentes farmacológicas y (b) si deben utilizarse solas o como cotratamiento en combinación con medicamentos aprobados. Por lo tanto, es urgente desarrollar ensayos clínicos específicos. Además, entre las desventajas de los preparados nutracéuticos comerciales se encuentran la gran variabilidad de las formulaciones, así como la cuantificación de las dosis y las diferentes formas de administración. Por último, se requieren investigaciones críticas para optimizar la formulación y las dosis de estos fitoquímicos para su posible administración futura.

El sistema digestivo desempeña un papel importante en la patogénesis de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que puede infectar los hepatocitos, las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas, induciendo la producción de citoquinas inflamatorias y favoreciendo la esteatosis hepática. Los niveles circulantes de diferentes proteínas hepáticas (por ejemplo, albúmina, prealbúmina y transferrina) disminuyen, aumentando el riesgo de mortalidad en los pacientes con SIDA. L. Xu et al. evaluaron si el nivel de butirilcolinesterasa (BchE) podía asociarse con la progresión/pronóstico de los pacientes con SIDA. Evaluando una cohorte de 505 pacientes, las asociaciones entre el nivel de BchE y el recuento de CD4, el estadio de la OMS, el índice de masa corporal y el nivel de proteína C reactiva, los autores concluyeron que el nivel de BchE se asocia con la gravedad del VIH/SIDA y es un factor de riesgo independiente para el aumento de la mortalidad en los pacientes con SIDA.

La cirugía es un tratamiento electivo para la neoplasia colorrectal, sin embargo, la tasa de morbilidad tras la resección colorrectal sigue siendo tan alta como el 24%-43%. Algunas de estas complicaciones posquirúrgicas son las adherencias tisulares en el lugar de la cirugía, las infecciones, las fugas anastomóticas, la alteración del movimiento intestinal y el mal funcionamiento como íleo posquirúrgico transitorio o prolongado si no se resuelve después de 5 días o se repite después de la recuperación. Estas complicaciones pueden retrasar la recuperación y aumentar la duración de la hospitalización y las infecciones adquiridas y los gastos médicos. Un biomarcador eficaz para predecir el íleo posquirúrgico y otras complicaciones puede ser útil para la recuperación de estos pacientes. G.S.A. Boersema et al. investigaron en una cohorte prospectiva la asociación entre las citoquinas inflamatorias y las complicaciones postoperatorias. Los autores estudiaron a 47 pacientes de los que 34 (72%) se recuperaron. De 13 pacientes (28%) que desarrollaron íleo posquirúrgico, 8 (20%) se recuperaron a los 5 días y 5 pacientes (10%) desarrollaron enfermedad recurrente. Los autores discuten la asociación de la implicación de diferentes citoquinas inflamatorias con las complicaciones posquirúrgicas y razonan que los cambios en la IL-6 predicen las complicaciones infecciosas pero no el íleo posquirúrgico después de la cirugía colorrectal. Concluyeron que la IL-6 puede ser un candidato prometedor para ayudar a la detección temprana de las infecciones después de las cirugías.

Las maresinas, un grupo de mediadores lipídicos, se biosintetizan a partir del ácido docosahexaenoico, que muestra una fuerte actividad antiinflamatoria y prorresolutiva. La resolución de la inflamación es un proceso celular y bioquímico activo y altamente regulado, necesario para proteger contra las complicaciones inflamatorias. S. Tang et al. revisan las acciones biológicas, las vías y los mecanismos de las maresinas y su papel en la resolución de la inflamación en varias enfermedades, como las pulmonares, las vasculares, la obesidad, la diabetes y la EII. Los autores concluyeron que las maresinas pueden prevenir la infiltración de neutrófilos, mejorar la fagocitosis de los macrófagos, inhibir la activación del factor nuclear-κB y estimular la regeneración de los tejidos. Estudios similares pueden proporcionar nuevas direcciones para descubrir análogos estables relacionados con la maresina para controlar la inflamación en el futuro.

La EII es una enfermedad inflamatoria multifactorial del intestino. Durante mucho tiempo se ha sospechado que la dieta contribuye al desarrollo de la EII y el patrón dietético occidental, que es rico en grasas y en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-6, se asocia con un mayor riesgo de EII. Los PUFA n-3 contienen principalmente aceite de pescado y tienen propiedades antiinflamatorias. C. Charpentier y otros investigaron la influencia dietética de la composición de ácidos grasos en la colitis inducida por el ácido 2,4,6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS). Se alimentó a las ratas con dietas que variaban en la proporción n-3/n-6/n-9 para reproducir el patrón dietético de una dieta pragmática a una occidental. Había 4 grupos con una proporción n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16 y 1 : 4 : 24, respectivamente. La proporción n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16 se recomienda como dieta de control equilibrada, y 1 : 1 : 4 fue el objetivo de los consejos dietéticos en un ensayo clínico japonés para pacientes con EII. La proporción 1 : 16 : 16 se considera comparable a la dieta occidental, y la proporción 1 : 4 : 24 es comparable a la dieta mediterránea. Los resultados mostraron que, en comparación con la dieta de control, la dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados n-3 disminuyó significativamente la sintasa de óxido nítrico inducible por el colon, la expresión de la cicloxigenasa 2, la IL-6 y la producción de leucotrienos B4. Los autores concluyeron que el grupo de la dieta n-3, que mostraba una relación n-3/n-6 igual a 1, atenuaba los marcadores inflamatorios en el colon, lo que podría contribuir a limitar parcialmente la génesis de la colitis.

La formononetina es un compuesto de isoflavona del que se ha informado que posee propiedades antiinflamatorias. D. Wu et al. investigaron los efectos de la formononetina en la colitis aguda inducida por DSS in vivo e in vitro en modelos de lesión celular colónica humana inducida por el factor de necrosis tumoral-α. Los ratones con colitis fueron inyectados por vía intraperitoneal con diferentes dosis de formononetina. Los principales resultados mostraron que la administración de formonetina aliviaba los síntomas clínicos de la colitis, mitigaba la lesión de las células epiteliales del colon y aumentaba los niveles de las proteínas de unión estrecha del colon ZO-1, claudina-1 y oclusión. En el estudio in vitro, la formononetina previno la lesión aguda de las células colónicas humanas mediante el aumento de las proteínas de la unión estrecha colónica y la disminución de la expresión de citoquinas inflamatorias. El mecanismo puede estar asociado en parte a la inhibición de la señalización del inflamasoma NLRP3, ya que los niveles de proteínas de la vía NLRP3, incluyendo NLRP3, ASC e interleucina-1β, se redujeron de forma dependiente de la dosis, in vivo e in vitro, cuando se administró formonetina. Los autores concluyeron que la formononetina podría proteger las células epiteliales del colon de las lesiones para aliviar la gravedad de la enfermedad de la colitis y puede tener potencial para ser utilizado en la prevención clínica y el tratamiento de la EII en el futuro.

La angiostrongilosis es una importante enfermedad transmitida por los alimentos y la encefalitis eosinofílica en los seres humanos, causada por el nematodo intestinal de la rata (gusano pulmonar de la rata). Se han registrado brotes de meningitis eosinofílica debido al consumo de caracoles crudos infectados y de jugos de verduras. Angiostrongylus invade el sistema nervioso central y provoca desmielinización de las neuronas, encefalitis eosinofílica y meningoencefalitis. Se ha detectado una respuesta inflamatoria y un aumento de citoquinas como la IL-17 en el sistema nervioso central. La IL-17 puede inducir cascadas de señalización mediadas por Act1 en las células residentes del SNC (astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) podría mediar de forma coordinada la inflamación del SNC, la desmielinización y la neurodegeneración. Pero no se han investigado los mecanismos por los que la IL-17 interviene en la desmielinización causada por este nematodo. F. Ying et al. explorar el papel de la IL-17A en la desmielinización e introducir un anticuerpo neutralizador de la IL-17A para proteger contra la desmielinización causada por el parásito como posible opción terapéutica en la angiostrongilosis. Además, la inhibición de la iNOS es el posible mecanismo del efecto terapéutico. Este estudio proporciona una nueva alternativa terapéutica potencial para la desmielinización causada por Angiostrongylus cantonensis.

El consumo de alcohol en exceso provoca extensas lesiones hepáticas de hígado graso que progresan a hepatitis, fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. El etanol aumenta la relación NADH/NAD+ y promueve la síntesis de ácidos grasos y la acumulación de lípidos en las células hepáticas. Además, provoca un estrés oxidativo excesivo y aumenta la actividad del CYP2E1. Además, el etanol aumenta la derivación de endotoxinas del intestino permeable, lo que desencadena la activación de las células de Kupffer y los procesos inflamatorios. Está surgiendo la teoría de que el abuso crónico de etanol daña la estructura de las uniones estrechas en las células epiteliales intestinales, lo que provoca la translocación bacteriana desde los intestinos a la circulación in vivo para inducir la inflamación hepática. De hecho, los pacientes con enfermedad hepática alcohólica tienen niveles más altos de endotoxina y las alteraciones de la barrera intestinal causadas por el etanol son la principal fuente de endotoxemia en estos pacientes. Las diferentes fuentes de grasa en la dieta pueden afectar a la progresión de la lesión hepática, ya que las dietas ricas en ácidos grasos saturados o triglicéridos de cadena media protegen contra la lesión hepática inducida por el etanol en roedores. En cambio, los ácidos grasos poliinsaturados pueden provocar lesiones hepáticas. Sin embargo, estos estudios anteriores tenían algunas limitaciones, como que sólo se utilizó un tipo de grasa en cada dieta experimental, pero no se exploraron los efectos en otros órganos o tejidos. Los estudios han demostrado que el aceite de pescado, rico en ácidos grasos poliinsaturados n-3, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico, puede proporcionar regulación inmunológica, protección vascular y modulación del metabolismo lipídico. Sin embargo, no se conoce bien el mecanismo por el que el aceite puede modificar la integridad intestinal en la enfermedad hepática alcohólica. Además, algunos estudios revelan que el aceite de pescado y el aceite de oliva mejoran la microbiota fecal bajo la exposición al etanol, pero los efectos sobre los cambios patológicos intestinales en ratas alimentadas con etanol aún no están claros. Y.-W. Chien et al. exploraron si el aceite de pescado puede provocar efectos hepatoprotectores en ratas alimentadas con etanol mediante el mantenimiento de la función de barrera epitelial en los intestinos y la posterior inhibición de la endotoxina en la circulación. Los autores concluyeron que el etanol crónico puede elevar las concentraciones plasmáticas de endotoxinas y desencadenar respuestas inflamatorias que pueden provocar lesiones hepáticas. La sustitución del aceite de pescado por el aceite de oliva inhibió la aparición de endotoxina en la circulación bajo la exposición al etanol; por tanto, disminuyó las respuestas inflamatorias y ejerció un potencial hepatoprotector en ratas sometidas a una alimentación crónica con etanol. Sin embargo, el mecanismo de disminución de los niveles de endotoxina en plasma mediante la suplementación con aceite de pescado podría no ser suficiente para mejorar la integridad estructural intestinal.

Alrededor del 30-40% de los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas utilizan alguna forma de medicina complementaria y alternativa, incluidas las terapias herbales tradicionales chinas. Se calcula que cada año se producen 12 millones de toneladas de residuos de hierbas por parte de unas 1.500 empresas chinas de medicina tradicional a base de hierbas en China. Durante el proceso, los ingredientes activos se extraen de las plantas y los residuos, que aún contienen entre un 30% y un 50% del ingrediente activo medicinal, se entierran o se queman, lo que se convierte en una importante fuente de contaminación ambiental en el agua y el aire. La fermentación por reacción enzimática digestiva utilizando celulasa, proteasa, pectinasa y lipasa puede degradar la pared celular de la planta y exponer los orgánulos intercelulares para ayudar a la extracción de los ingredientes activos. Además, ciertos probióticos pueden mejorar el proceso digestivo y proteger contra la mala absorción, la desnutrición y la diarrea. La diarrea asociada a los antibióticos es un efecto secundario frecuente causado por la alteración de la microbiota intestinal que favorece el crecimiento de patógenos. F. Meng et al. utilizaron probióticos para fermentar los residuos de hierbas en Jianweixiaoshi, una mezcla de remedio de hierbas utilizado para la diarrea, y la razón de este compuesto puede llegar a ser como potencial terapéutico contra la diarrea asociada a los antibióticos, así como para reducir los productos de desecho de los residuos de hierbas producidos por las empresas de medicina tradicional a base de hierbas.

Las flores de Osmanthus fragrans (O. fragrans) y Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) se utilizan comúnmente como medicina popular y aditivos para el té y las bebidas. Los componentes activos aislados de estas flores contienen muchos compuestos fenólicos que han demostrado tener propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. La lipotoxicidad se produce cuando un exceso de lípidos nocivos se acumula en las células, lo que provoca una disfunción celular y una alteración de la función de los tejidos. La lipotoxicidad desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y las enfermedades renales. P.-J. Tsai et al. investigaron los efectos de los extractos florales metanólicos de O. fragrans y C. morifolium contra la lipotoxicidad inducida por los ácidos grasos libres en los hepatocitos y las células mesangiales glomerulares renales. Los resultados mostraron que ambos extractos inhibieron la acumulación de triglicéridos inducida por el ácido graso libre en los hepatocitos y suprimieron la expresión del ARNm de las citoquinas inflamatorias cuando los hepatocitos fueron estimulados con monocitos tratados con lipopolisacáridos. Asimismo, los extractos florales de O. fragrans y C. morifolium inhibieron eficazmente la acumulación de lípidos celulares inducida por el oleato y la sobreexpresión de fibronectina en las células mesangiales. Los autores concluyeron que estos extractos florales poseen una actividad protectora hepática y renal al inhibir la carga de grasa hepática y la inflamación y la formación de matriz extracelular mesangial. Estos resultados implican que las flores de O. fragrans y C. morifolium pueden tener potencial para proteger contra la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis renal.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei