El papel de la L-carnitina en el estado nutricional y la evolución ecocardiográfica de la miocardiopatía dilatada idiopática de la infancia

Artículo original

El papel de la L-carnitina en el estado nutricional y la evolución ecocardiográfica de la miocardiopatía dilatada idiopática de la infancia

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Estudiante de doctorado en Ciencias Médicas, Universidad del Estado de Río de Janeiro (UERJ). Cardiopediatra, Instituto Nacional de Cardiología Laranjeiras, Río de Janeiro, RJ
IIProfesor Titular de Cardiología, Universidad Estatal de Río de Janeiro (UERJ), Río de Janeiro, RJ
IIIMestre. Cardiopediatra, Instituto Nacional de Cardiología Laranjeiras, Río de Janeiro, RJ
IVPhD. Profesor adjunto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Río de Janeiro, RJ
Especialista en Pediatría, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pediatra, Servicio de Cuidados Intensivos, Instituto Nacional do Câncer, Río de Janeiro, RJ

Dirección para correspondencia

RESUMEN

OBJETIVO: La desnutrición es un marcador independiente de muerte en la miocardiopatía dilatada idiopática. Se analizó la repercusión de la introducción de la L-carnitina en los parámetros nutricionales y ecocardiográficos de los niños con miocardiopatía dilatada idiopática.
METODOS: Estudio prospectivo abierto de 11 niños comparados con 40 controles, emparejados por sexo y edad. Se administró L-carnitina oral (100 mg/kg/día) además del tratamiento estándar. Se realizaron 118 pesajes en el grupo de L-carnitina y 264 en los controles, y 65 ecocardiogramas en el grupo de L-carnitina y 144 en los controles. Análisis estadístico: chi-cuadrado, prueba t de Student, ANOVA y correlación de Pearson. Se utilizó un valor alfa = 0,05.
RESULTADOS: Grupo L-carnitina: edad = 3,82 años, 72,7% (p = 0,033) menores de 2 años y mujeres, y 90,9% (p = 0,001) en clase funcional III y IV. No hubo ninguna muerte en el periodo. No hubo diferencias en el percentil de peso inicial (31,2±8,74 frente a 19,6±21,2) (p = 0,29) ni en el índice z (-0,68±1,05 frente a -1,16±0,89) (p = 0,24). Se produjo un aumento del percentil (p = 0,026) y del índice z (p = 0,033) después de la L-carnitina. No hubo diferencias en la fracción de eyección en el momento de la presentación (54,9%±3,8 frente a 49,3%±6,6) (p = 0,19), pero la masa del VI/SC fue mayor en el grupo de L-carnitina (169,12 g/m2±26,24 frente a 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Después de la L-carnitina, el ANOVA demostró un aumento de la fracción de eyección (48,3±7 a 67,2±7) (p = 0,044), y la masa del VI/CS se redujo (164,29g/m2±28,14 a 110,88g/m2±28,88), pero sin significación estadística (p = 0,089).
CONCLUSIÓN: En la miocardiopatía dilatada idiopática en la infancia, la suplementación con L-carnitina puede ayudar a la recuperación nutricional y a la mejora de la fracción de eyección, facilitando la reversión de la caquexia y la insuficiencia cardíaca.

Palabras clave: acetilcarnitina, miocardiopatía congestiva, niño, desnutrición, insuficiencia cardíaca congestiva, ecocardiografía.

Introducción

La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico en el que la función de bombeo del corazón se vuelve inadecuada para suministrar la demanda de sangre oxigenada necesaria para el metabolismo normal de los tejidos, incluida la necesaria para el proceso de crecimiento y desarrollo1. Entre las principales etiologías de la insuficiencia cardíaca en la infancia, destacan las cardiopatías congénitas, las enfermedades reumáticas, las arritmias, la miocarditis y la miocardiopatía dilatada idiopática (MDID)2.

Según la Organización Mundial de la Salud, la miocardiopatía dilatada se caracteriza por la dilatación y la contracción inadecuada del ventrículo izquierdo o de ambos ventrículos, y puede ser idiopática, familiar o genética, asociada o no a un error congénito del metabolismo, vírica y/o inmunológica, alcohólica/tóxica o asociada a enfermedades cardiovasculares reconocidas, en las que el grado de disfunción miocárdica no puede explicarse por las condiciones anormales de carga o la extensión de la lesión isquémica3. La histología es inespecífica. La presentación suele ser una insuficiencia cardíaca y suele ser progresiva. Las arritmias, el tromboembolismo y la muerte súbita son comunes y pueden ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad4-6.

La IMD en el grupo pediátrico contribuye a un número importante de consultas y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca no asociada a cardiopatías congénitas, y en menores de 2 años, representa hasta el 29% de las consultas7. Tiene una alta tasa de mortalidad, y en la literatura se han registrado tasas que van desde el 16%8 en 10 años hasta tasas elevadas como el 49%9, el 66%10 e incluso el 80%11 en 5 años.

La desnutrición es una complicación grave de las enfermedades crónicas, como el cáncer, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y la insuficiencia cardíaca crónica. Desde hace mucho tiempo se sabe, desde la época de Hipócrates (460-370 a.C.)12 , que la pérdida de peso, la debilidad y la escasa resistencia al ejercicio, acompañadas de atrofia muscular, forman parte del cuadro de la insuficiencia cardíaca. Recientemente hemos demostrado que la desnutrición es un marcador independiente de muerte en niños y adolescentes con IDMC.13

La L-carnitina es un compuesto de amonio cuaternario, que facilita el transporte de ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria. En la mitocondria, los ácidos grasos entran en el ciclo de beta-oxidación y se convierten en acetil coenzima A, para su posterior entrada en el ciclo de Krebs y en la cadena respiratoria con producción de energía14. En la cardiomiopatía dilatada asociada a errores metabólicos, como en los defectos de beta-oxidación y en las enfermedades mitocondriales, hay acumulación de ácidos orgánicos intermedios. La L-carnitina se conjuga con estos ácidos, retirándolos de la mitocondria y eliminándolos a través de la orina. El tratamiento de la miocardiopatía dilatada secundaria a defectos de beta-oxidación tiene como piedra angular la suplementación con L-carnitina.15

Teniendo en cuenta lo anterior, es presumible que la sustitución de L-carnitina como coadyuvante en el tratamiento de los pacientes con IDMC no asociada a defectos de beta-oxidación podría mejorar el rendimiento energético/metabólico de los cardiomiocitos y las células musculares esqueléticas restantes. Dicho efecto podría retrasar e incluso revertir el cuadro de caquexia, tan común en pacientes con insuficiencia cardíaca grave.

El objetivo de este estudio es analizar la repercusión sobre los parámetros nutricionales, de la introducción de la L-carnitina como coadyuvante en el tratamiento de niños y adolescentes con IDMC, además de analizar los efectos de la L-carnitina sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la masa del ventrículo izquierdo/superficie corporal, evaluados mediante ecocardiografía 2D.

Casuística y métodos

Estudio prospectivo abierto que abarcó 51 niños (1999 a 2004) con IDMC, realizado en el Instituto Nacional de Cardiología Laranjeiras. Los criterios de inclusión fueron la presencia de insuficiencia cardíaca asociada a cardiomegalia en la telerradiografía de tórax y/o dilatación ventricular izquierda con contractilidad reducida observada en la ecocardiografía. Se excluyeron los pacientes con cardiopatías congénitas, origen anómalo de las arterias coronarias, miocardiopatía familiar, error innato del metabolismo, enfermedad de Kawasaki, miocardiopatía arritmogénica ventricular, lesión isquémica por asfixia neonatal o tras reanimación cardiorrespiratoria, uso de fármacos antineoplásicos, arritmias primarias, defectos orovalvulares congénitos o por enfermedad reumática, enfermedades neuromusculares, hipertensión, sepsis, infección por VIH, enfermedad de Chagas y difteria.

Entre los 51 pacientes, se seleccionaron aleatoriamente 11 para recibir L-carnitina y se compararon con 40 pacientes que no recibieron la medicación, emparejados por sexo, edad y clase funcional (NYHA) en el momento de la presentación. Se administró L-carnitina oral a una dosis de 100 mg/kg/día, además del tratamiento estándar para la insuficiencia cardíaca (digoxina, furosemida, espironolactona, captopril y aspirina). Los pacientes recibieron orientación nutricional por parte del Servicio de Nutrición al inicio del seguimiento y cada 3 meses, adaptando la dieta a la edad. A lo largo de 39 meses de evolución, se realizaron 118 pesajes en el grupo de L-carnitina y 264 pesajes en el grupo de control. Utilizando el módulo de antropometría EPINUT 2.0 del programa informático Epi-Info 6.04c de los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades), se calculó el percentil de peso y la desviación estándar (DS) (índice z) para la edad y el sexo de los pacientes. Como criterio diagnóstico de desnutrición se consideró el peso por debajo de la segunda DE (o z < -2) o por debajo del quinto percentil. Además del pesaje, se realizaron ecocardiogramas seriados en el seguimiento de los pacientes. Se midieron la FEVI y la masa del ventrículo izquierdo/área de superficie corporal (masa del VI/SC). Durante el período de observación, se realizaron 209 ecocardiogramas, 65 en el grupo de L-carnitina y 144 en los controles.

El análisis estadístico se realizó utilizando el software CDC Epi-Info 6.04 y el software Statistica 6.0 de Statsoft Inc. Los datos dicotómicos se evaluaron mediante X² (chi-cuadrado) y, cuando se aplicó, se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Los datos descriptivos se expresaron como media±SD y rango de valores, y se analizaron mediante la prueba t de Student. Las variables continuas dependientes del tiempo se evaluaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA) para datos no equilibrados de medidas repetidas, agrupándose (L-carnitina frente a control) según el tiempo de evolución transcurrido. El análisis de una sola variable continua a lo largo del tiempo se realizó mediante un ANOVA de una vía. La correlación entre las variables continuas se realizó mediante el método de Pearson. Se utilizó alfa = 0,05 y beta = 0,80.

Aspectos éticos: se obtuvo permiso del Comité de Ética de la Investigación del Instituto Nacional de Cardiología Laranjeiras y de la Universidad Estatal de Río de Janeiro para realizar este estudio.

Resultados

En el grupo de L-carnitina, la edad media fue de 3,82 años (0,3 a 15,4), con un 72,7% (IC 95% = 39,3-92,7%) (p = 0,033) menor de 2 años y de sexo femenino y un 45,4% (IC 95% = 18,1-75,4%) (p = 0,67) de raza blanca. La mayoría de los pacientes (90,9%; IC del 95% = 57,1-99,5%) eran graves, de clase funcional III y IV (p = 0,001), y no hubo ninguna muerte en el periodo. No hubo diferencias (control versus L-carnitina) en el percentil de peso inicial (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) ni en el índice z (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). El tiempo medio de evolución antes del inicio de la L-carnitina fue de 8,6±5,7 meses. Tras la introducción de la L-carnitina, el ANOVA mostró un aumento progresivo del percentil de peso (38,7±10,9 a 73,9±21,2) y del índice z (-0,23±0,46 a 0,68±0,80), con significación estadística en relación con los controles: percentil de peso (p = 0,026) e índice z de peso (p = 0,033) (Figuras 1 y 2). Sin embargo, en el grupo de control, el ANOVA de una vía no mostró significación para el percentil de peso (31,2±8,9 a 35,3±25,0) (p = 0,54) y el índice z (-0,68±0,41 a -0,72±1,16) (p = 0,52). Hubo una correlación positiva en el grupo de L-carnitina para el percentil de peso (r = 0,43 – p < 0,001) y el índice z (r = 0,44 – p < 0,001), pero no se observó ninguna correlación en el grupo de control para el percentil (r = 0,09 – p = 0,25) o el índice z (r = 0,11 – p = 0,15).

El ecocardiograma en el momento de la presentación no mostró diferencias significativas (control frente a L-carnitina) en la FEVI (54,9%±3,8 frente a 49,3%±6,6) (p = 0,19), pero la masa del ventrículo izquierdo/superficie corporal (masa LV/BS) fue mayor en el grupo que recibió L-carnitina en comparación con los controles (169,12 g/m2±26,24 frente a 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), lo que revela una cardiomegalia más pronunciada en el momento de la presentación en este grupo. Tras la introducción de la L-carnitina, el ANOVA demostró un aumento progresivo de la FEVI (48,3±7 a 67,2±7) (p = 0,044), revelando una mejora del rendimiento cardíaco (Figura 3). En el grupo de L-carnitina, la masa del VI se redujo (164,29g/m2±28,14 a 110,88g/m2±28,88), pero esta reducción no alcanzó significación estadística (p = 0,089), en comparación con el grupo de control (Figura 4).

Discusión

La contractilidad miocárdica depende principalmente del metabolismo de los lípidos en la mitocondria para proporcionar energía (ATP), siendo la glucosa y el lactato menos importantes como fuentes de energía. La oxidación de los ácidos grasos es un proceso complejo en el que intervienen 20 pasos y 18 enzimas. Los principales pasos incluyen la entrada de ácidos grasos en la mitocondria, el ciclo de la carnitina, la beta-oxidación, el ciclo de Krebs y la fosforilación del ATP15.

La L-carnitina tiene acciones cardioprotectoras frente a la hipoxia y el estrés oxidativo en diversas enfermedades cardíacas. Su uso fue beneficioso en la recuperación de pacientes adultos con infarto de miocardio, angina de pecho e insuficiencia cardíaca congestiva. Rizos demostró una mejor curva de supervivencia a 3 años en pacientes adultos con miocardiopatía dilatada que recibieron suplementos de L-carnitina (2 g/día), en comparación con el grupo de control16. Este autor afirma que la L-carnitina tiene potencial en el tratamiento a largo plazo de la cardiomiopatía dilatada. En la insuficiencia cardíaca de moderada a grave, aumenta la tolerancia a los ejercicios17.

El control de la insuficiencia cardíaca con medicación convencional (digoxina, furosemida, espironolactona y captopril) permite una mejor absorción de los alimentos al reducir el edema de las asas intestinales, una mejor utilización de la energía y una mejor perfusión de los tejidos. Como resultado de estos factores, la recuperación nutricional se produce con el retorno del peso medio a cerca del percentil 50 y del índice z a cerca de 0, como se observa en las Figuras 1 y 2. Teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de estos fármacos en la recuperación nutricional por el control de la insuficiencia cardíaca, se esperó, en promedio, 9 meses para la introducción de la L-carnitina. En las figuras 1 y 2, el momento de la introducción de la L-carnitina se considera el tiempo de evolución 0 en las abscisas. Hubo un aumento adicional del peso medio hasta cerca del percentil 75 y del índice z hasta cerca de 0,70 en el grupo de L-carnitina, sin cambios en la medicación cardiovascular. Este aumento adicional no se produjo en el grupo de control, lo que sugiere que se trata de un efecto beneficioso de la L-carnitina.

El aumento de peso adicional en el grupo de la L-carnitina podría deberse a un aumento de la masa muscular o sólo del tejido adiposo. Aunque no era el objetivo de este estudio, se realizaron mediciones del grosor de los pliegues cutáneos del tríceps y del abdomen, que no sugirieron obesidad derivada de la introducción de la L-carnitina. El aumento de peso se debió principalmente al incremento de la masa muscular, que aumenta la capacidad de ejercicio18.

La L-carnitina demostró ser beneficiosa en los parámetros ecocardiográficos, con un aumento de la FEVI y una posible reducción de la masa ventricular izquierda. Como en la fisiopatología de la MID no hay regeneración de cardiomiocitos, el aumento de la fracción de eyección se debe probablemente al mejor rendimiento energético/metabólico de los cardiomiocitos restantes, con mayor generación de fuerza muscular por unidad contráctil. La reducción de la masa ventricular izquierda/superficie corporal refleja la menor hipertrofia ventricular izquierda, que ya no es necesaria para compensar el déficit contráctil.19

No debemos olvidar que la miocardiopatía por error congénito del metabolismo no se presenta sólo en la forma dilatada, siendo posible en la forma hipertrófica familiar, como se muestra en el informe de Lev et al.20. Sin embargo, la miocardiopatía hipertrófica evoluciona con un estado nutricional adecuado. La literatura no presenta referencias del uso de L-carnitina en el tratamiento de la forma hipertrófica no asociada a error innato del metabolismo.

El presente estudio sugiere que la suplementación con L-carnitina puede ayudar a la recuperación nutricional, facilitando la reversión del cuadro de caquexia común en la insuficiencia cardíaca. Esta suplementación debe iniciarse tempranamente, tras la recogida de material para el diagnóstico del error congénito del metabolismo, ya que en algunas formas de error congénito del metabolismo, la suplementación con L-carnitina no es beneficiosa21. La introducción de la L-carnitina al inicio del tratamiento de la miocardiopatía dilatada en el grupo pediátrico, tras excluir las formas de error congénito del metabolismo en las que la suplementación con L-carnitina no ha demostrado ser beneficiosa, tiene el potencial de acelerar la recuperación del estado nutricional y ayudar a prevenir o revertir la caquexia, que todo paciente con insuficiencia cardíaca puede desarrollar.

Referencias

1. Talner NS. Insuficiencia cardíaca. En: Moss AJ, Adams FH. Enfermedades cardíacas en bebés, niños y adolescentes. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. p. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Insuficiencia cardíaca congestiva en niños. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Dilated cardiomyopathy in children and thrombo-embolism. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Trombos ventriculares izquierdos en niños con miocardiopatía dilatada. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Sudden cardiac death in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilated cardiomyopathy – relation of outcome to left ventricular mechanics, hemodynamics, and histology at the time of presentation. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopathic dilated cardiomyopathy in children: prognostic indicators and outcome. Pediatrics. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopathic dilated cardiomyopathy in the young: clinical profile and natural history. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Historia natural de la miocardiopatía dilatada en niños. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. Enfermedades del corazón en las obras de Hipócrates. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familial carnitine transporter defect: a treatable cause of cardiomyopathy in children. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. El papel de los defectos del metabolismo energético en la miocardiopatía: de los errores innatos a la isquemia. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. The role of carnitine in myocardial dysfunction. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. The role of carnitine in normal and altered fatty acid metabolism. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Clinical presentations of mitochondrial cardiomyopathies. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. Defectos en el metabolismo de los lípidos. En: Behrman N. Textbook of Pediatrics. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. p. 433-7.