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Abstract

El glioblastoma (GBM) sigue siendo una enfermedad incurable con una escasa supervivencia global. A pesar de la amplia investigación en ensayos clínicos, la temozolomida sigue siendo el único agente terapéutico que ha mejorado la supervivencia de los pacientes en los últimos 50 años. Esto es así a pesar de que sólo proporciona un modesto aumento de 2,5 meses a la mediana de supervivencia. La resistencia a las terapias tradicionales se ha convertido en una característica distintiva del GBM, debido a su complejo e indeterminado panorama molecular. Los estudios sugieren ahora que el GBM es una enfermedad de subtipos genéticos y que requiere enfoques adaptados a la atención terapéutica. Otras estrategias para el tratamiento del GBM consisten en atacar la neovascularización asociada al tumor. Mientras que los primeros intentos de atenuar la vascularización tumoral con anti-VEGF no han tenido éxito, los estudios se dirigen ahora hacia otros factores angiogénicos y nuevos mecanismos de neovascularización que aún no se han explorado. El cambio hacia la comprensión de los mecanismos moleculares y biológicos de la patogénesis del GBM representa una nueva y prometedora estrategia de tratamiento. Aquí destacamos algunos de los principales avances en la elaboración de perfiles genéticos y en la terapia contra la neovascularización.

Introducción

El glioblastoma (GBM) es el glioma más común y uno de los cánceres humanos más debilitantes. Aunque es relativamente infrecuente, el GBM se asocia con una morbilidad y mortalidad desproporcionadas en la población, con una supervivencia media de 12-15 meses debido a la inevitable recurrencia del tumor . Clínicamente, la mayoría de los pacientes presentan un GBM primario de novo (~90%), con pocos pacientes que progresan de un glioma de grado inferior a un GBM secundario . El examen histopatológico del GBM primario y el secundario son en gran medida indistinguibles, aunque el GBM secundario suele diagnosticarse a una edad más temprana y se asocia a un pronóstico más favorable. La distinción entre las presentaciones clínicas se debe principalmente a las distintas firmas moleculares que se cree que gobiernan la tumorigénesis de cada subtipo. A pesar de estas diferencias clínicas y moleculares, todos los pacientes son tratados con el mismo tratamiento estándar agresivo que consiste en una resección máxima, quimiorradiación concurrente y quimioterapia adyuvante basada en temozolomida para el GBM recién diagnosticado. El estado de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) se realiza de forma rutinaria para evaluar la respuesta de un paciente a la temozolomida, con un beneficio mínimo o nulo en los pacientes que carecen de esta metilación . Aunque los pacientes más jóvenes y los casos de GBM secundario responden notablemente mejor al tratamiento estándar, la respuesta al tratamiento depende en gran medida del paisaje genético del tumor.

Evaluación de los enfoques de la investigación terapéutica del glioblastoma

Con más de un siglo de investigación sobre el GBM, ha habido pocos avances en el tratamiento del GBM. Las recientes mejoras en las técnicas quirúrgicas y las modalidades de neuroimagen han mejorado el cuidado del tumor y la toma de decisiones de tratamiento, pero han proporcionado un impacto mínimo en la supervivencia de los pacientes . Incluso el agente quimioterapéutico temozolomida, que se considera comúnmente como el avance más significativo de los últimos 50 años, ha proporcionado una mejora menor de la supervivencia media de 2,5 meses con un estándar óptimo de atención . En situaciones clínicas del mundo real, la mayoría de los pacientes no reciben el tratamiento estándar completo debido a los factores de mal pronóstico y a la preocupación por la citotoxicidad de la quimioterapia, especialmente en los pacientes de edad avanzada. Existen tratamientos alternativos aprobados por la FDA para el GBM recién diagnosticado, incluyendo el uso de nitrosoureas, aunque el uso de estos agentes sigue siendo controvertido sin un estándar de atención establecido. La falta de avances en la terapia del GBM ha llevado a la realización de extensos ensayos clínicos para determinar nuevos enfoques terapéuticos. Los resultados de estos ensayos no han sido alentadores, siendo la temozolomida el único agente terapéutico que ha mostrado eficacia clínica . La baja tasa de descubrimientos de los ensayos clínicos puede atribuirse en gran medida a la compleja biología del GBM, que lo hace muy refractario a los tratamientos estándar no específicos . Es necesario dejar de lado los ensayos clínicos basados en la quimioterapia, que no abordan la etiología subyacente de la enfermedad y suelen estar asociados a una alta toxicidad para los pacientes. Los recientes descubrimientos de factores pronósticos para los pacientes demuestran la importancia de la fisiopatología del GBM en la respuesta al tratamiento. El éxito de estos enfoques se ha demostrado con las terapias dirigidas a los cánceres de mama con amplificación HER2, la leucemia mieloide crónica (LMC) que alberga la translocación BCR-ABL y el melanoma con mutación BRAF, entre otros promotores tumorales específicos del cáncer. Al atacar las vías que promueven la progresión del GBM existe la posibilidad de proporcionar respuestas clínicas significativas sin aumentar la carga de la calidad de vida del paciente.

Las alteraciones genómicas definen el glioblastoma

Los primeros perfiles genómicos del GBM demostraron una notable heterogeneidad genómica dentro del tumor que sugiere la existencia de subclases moleculares que pueden tener un impacto clínico en el tratamiento. El grupo del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) se propuso caracterizar ampliamente el paisaje genómico del GBM e identificar las principales alteraciones genómicas causantes del cáncer. El estudio identificó importantes alteraciones en la vía del receptor tirosina quinasa (RTK)/RAS/PI3K, además de mutaciones en p53 y RB. Las mutaciones activadoras o la amplificación del EGFR fue la alteración más común que se expresó en el 57,4% de los casos de GBM y ha cobrado mucho interés como motor principal de la proliferación y la supervivencia del tumor. Además, el 50% de los tumores de GBM con una amplificación del EGFR, albergan una variante del EGFR (EGFRvIII) con una deleción en el marco de los exones 2-7 que da lugar a una activación constitutiva y a una mayor señalización de RAS/PI3K. Las mutaciones en PI3K (25,1%) y las deleciones/mutaciones en PTEN (41%) también se encontraron con frecuencia y se informó de que eran mutuamente excluyentes, ya que el 59,4% de los GBM presentaban una u otra. Estas alteraciones genómicas reafirman una fuerte asociación entre las vías RTK/RAS/PI3K y la tumorigénesis.

La red de investigación TCGA también identificó mutaciones en la vía p53, concretamente amplificación de MDM1/2/4 (15,1%) y deleción homocigótica o mutaciones inactivadoras en TP53 (27,9%) . En la vía de señalización RB se encontraron mutaciones homocigóticas de deleción o inactivación en CDKN2A/CDKN2B (61%), RB1 (7,6%) y amplificación de CDK4/6 (15,5%). En general, se encontraron alteraciones de señalización en la señalización RTK/RAS/PI3K en el 90% de los casos, en las vías de p53 en el 86% de los casos y en la señalización RB en el 79%, lo que sugiere un componente genético común a la mayoría de los tumores GBM.

La identificación de las mutaciones IDH en el GBM proporcionó la diferenciación entre lo que hasta entonces sólo se había identificado como GBM primario y secundario histopatológico. Las mutaciones en IDH1 se identificaron en más del 80% de los gliomas de grado II y III y se conservaron durante la transformación a GBM secundario . Por el contrario, las mutaciones de IDH en el GBM primario son raras y se producen en menos del 5% de los casos, la mayoría asociados a una edad más joven y a perfiles genéticos más similares a los del GBM secundario. Se cree que las mutaciones de IDH son un iniciador temprano de la tumorigénesis y la progresión a GBM secundario requiere más alteraciones genómicas. La mayoría de los casos de GBM secundario tienen mutaciones en IDH1 y TP53, mientras que el GBM primario se asocia más comúnmente con la amplificación de EGFR y la pérdida de la función de PTEN. Esta caracterización molecular se ha ampliado a cuatro subtipos de GBM: Proneural, Neural, Clásico y Mesenquimal, cada uno con su propio linaje de diferenciación específico y resultado pronóstico. Mientras que estos hallazgos presentan una oportunidad única para una terapia individualizada específica para cada subtipo, estudios recientes han informado de un cambio proneural-mesenquimal tras la irradiación, lo que contribuye a la radioresistencia . La plasticidad inherente al GBM discierne la necesidad de un tratamiento individualizado y pone de manifiesto algunas de las limitaciones en el desarrollo de los ensayos clínicos actuales. A través de la identificación de las alteraciones genéticas inducidas por el tratamiento, los pacientes pueden recibir una terapia adaptada y específica con mejores resultados clínicos.

La identificación de múltiples vías genéticas para la tumorigénesis del GBM subraya la complejidad de la enfermedad y los obstáculos para el tratamiento. Aunque el diagnóstico y el tratamiento actuales son estándar, independientemente del subtipo molecular, el desarrollo exitoso de nuevas dianas terapéuticas deberá tener en cuenta las diferencias celulares intrínsecas que regulan el comportamiento del GBM.

Exploración de la neovascularización como diana terapéutica

Los tumores de GBM se encuentran entre los más vascularizados de todas las neoplasias sólidas y se distinguen de los tumores de menor grado por la necrosis y la hiperplasia microvascular . Esta clasificación histopatológica es independiente de la morfología de las células tumorales y conlleva un grado desmesurado de poder pronóstico, lo que sugiere que están vinculados mecánicamente a la progresión del tumor . Los tumores necesitan un suministro adecuado de sangre para crecer y sobrevivir, por lo que la neovascularización se presenta como un objetivo terapéutico prometedor. Dirigirse a la vasculatura tumoral anormalmente activada tiene la ventaja adicional de superar muchos problemas asociados a la quimioterapia, como la resistencia tumoral, los altos niveles de citotoxicidad y la falta de distribución eficiente . Por lo tanto, ha habido mucho interés en el estudio de la angiogénesis, que se cree que es un mediador clave de la hiperplasia microvascular en todas las formas de cánceres vasculares.

El éxito de la terapia antiangiogénica para el cáncer colorrectal metastásico, aceleró la aprobación de la FDA de Bevacizumab (Avastin®) en 2009 para su uso en GBM después de un ensayo clínico de fase II GBM no controlado . El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a la angiogénesis mediante la inhibición del ligando del VEGF. Aunque hay muchas vías de señalización implicadas en la angiogénesis, el VEGF ha sido la más estudiada y se ha informado de su presencia en muestras de plasma y tumor obtenidas de pacientes con GBM, donde su sobreexpresión se correlaciona con un peor pronóstico. A pesar de la promesa inicial de que el bevacizumab revolucionaría el tratamiento del GBM, todos los ensayos clínicos no han conseguido mejorar la supervivencia global tanto de los GBM recién diagnosticados como de los recurrentes . Las razones de esta falta de eficacia siguen siendo controvertidas, pero ningún estudio ha demostrado la especificidad del bevacizumab para la vascularización asociada al tumor. En ensayos clínicos más recientes se ha investigado la eficacia de las trampas del VEGF, los inhibidores de la quinasa del VEGFR y los anticuerpos monoclonales para el GBM recurrente. Estos ensayos clínicos también han sido decepcionantes como agentes únicos o concomitantes que no producen ninguna mejora en la supervivencia global. El pésimo progreso de estos inhibidores antiangiogénicos sugiere fuertemente que hay vías alternativas a la neovascularización inducida por el tumor en el GBM que requiere una comprensión más completa de los mecanismos subyacentes.

FGF-2 es otro importante contribuyente a la angiogénesis al promover la proliferación y la migración de las células endoteliales . Aunque su papel en el desarrollo vascular temprano sigue siendo controvertido, los estudios in vivo de GBM con FGFR2 o FGFR1 dominantes inhibieron el desarrollo de tumores de glioma C6 en ratas y disminuyeron la densidad de microvasos . También se descubrió que un nuevo inhibidor 2,5DHPS dirigido al FGF inhibía fuertemente la invasión del GBM y suprimía la angiogénesis asociada en un modelo ortotópico de glioma C6 en ratas. Estos primeros estudios sugieren un posible mecanismo del FGF-2 en la vascularización del GBM.

Entre las otras citoquinas de angiogénesis bien caracterizadas, se ha demostrado que la señalización del TGF-β tiene un papel clave en la modulación microvascular y se amplifica en los tumores GBM confiriendo un peor pronóstico . Las mutaciones genéticas del receptor de TGF-β tipo I ALK1 y de su receptor accesorio endoglina causan la condición vascular de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HTT) en los seres humanos que se caracteriza por malformaciones arteriovenosas en los órganos . La supresión de ALK1 y endoglina en células endoteliales in vivo recapitula completamente las anomalías vasculares observadas en la HTT, lo que subraya la importancia de la señalización del TGF-β en el desarrollo vascular. La pérdida de ID1, corriente abajo de la señalización de TGF-β/ALK1 en las células endoteliales de los tumores GBM, resulta en la regulación a la baja de varios genes proangiogénicos clave, proporcionando el potencial de múltiples vías angiogénicas . En el microambiente del GBM, la endoglina se ha identificado como un marcador sensible de la formación de vasos sanguíneos angiogénicos y se asocia con una peor supervivencia de los pacientes. Los estudios actuales sugieren un papel importante para la señalización de TGF-β/ALK1 en la angiogénesis tumoral y se necesitan más estudios sobre su papel en la patobiología del GBM para aprovechar su potencial.

A pesar del interés de los inhibidores angiogénicos en la última década para el tratamiento del GBM, pocos estudios han examinado completamente la contribución de las vías independientes de la angiogénesis a la neovascularización. La cooptación vascular y la vasculogénesis de novo se han descrito en el GBM. Se sospecha que los posibles vínculos moleculares entre las vías de la hipoxia y la angiopoyetina median en la cooptación vascular del GBM y se han descrito previamente como un paso inicial para la vascularización del GBM. También se ha identificado que la diferenciación de las células circulantes derivadas de la médula ósea (BMDC) contribuye a la vasculogénesis del GBM. En ratones mutantes de Id1 se observaron defectos angiogénicos que inhiben el crecimiento de xenoinjertos tumorales PTEN+/-. Este fenotipo fue parcialmente rescatado por los BMDC. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la contribución de los BMDC a la vasculatura del GBM tras la inhibición del VEGF es mínima. Todavía no se ha determinado si los BMDC representan una nueva diana para la terapia del GBM.

Un mecanismo recientemente identificado de vascularización del glioma implica la formación de redes similares a vasos perfusibles por parte de las células tumorales . Estas estructuras están completamente desprovistas de células endoteliales y se han denominado mimetismo vasculogénico (VM), por su capacidad de crear canales vasculares pseudo de novo . Histológicamente, las estructuras VM se confirman mediante patrones vasculares PAS+ CD31/CD34-. La caracterización molecular adicional de estas células tumorales demuestra la expresión de genes asociados a las células endoteliales que recapitulan el desarrollo embrionario de la vasculogénesis . Estas observaciones condujeron a las cuatro características definitorias de la MV: 1) los canales vasculares con patrón de los tumores agresivos y primarios son diferentes de los vasos angiogénicos derivados del endotelio; 2) las células tumorales altamente invasivas, pero no las poco invasivas, tienen la capacidad intrínseca de formar canales vasculares con patrón en ausencia de endotelio; 3) las células tumorales que generan estos patrones son muy plásticas y expresan de forma aberrante genes asociados a las células madre embrionarias; y 4) la generación de estos canales vasculares con patrón es una nueva vía para generar microcirculación. Aunque estas estructuras se han identificado en muestras de pacientes de GBM y se asocian a un peor pronóstico, los mecanismos implicados en la formación de estas estructuras siguen sin estar claros.

Incluso más recientemente se ha observado que las células madre del GBM se transdiferencian en un fenotipo de células endoteliales . Aunque se ha observado que estas estructuras forman canales vasculares separados, en contraste con la MV estas células tumorales de tipo endotelial también pueden integrarse en vasos sanguíneos revestidos de células endoteliales existentes formando vasos sanguíneos en mosaico . El significado biológico y los mecanismos que regulan este comportamiento transdiferenciador aún se desconocen, pero pueden ofrecer nuevas explicaciones y oportunidades para el tratamiento de la neovascularización.

La neovascularización inducida por el GBM es sin duda más compleja de lo que preveían las primeras terapias con VEGF. Es posible que en la angiogénesis estén implicadas múltiples vías de señalización y que se necesiten nuevas estrategias para la orientación múltiple de las vías angiogénicas. Además, es necesario seguir investigando para comprender la contribución de las vías independientes de la angiogénesis a la neovascularización. Si mejoramos nuestra comprensión de la patología vascular básica del GBM, aún podremos aprovechar el potencial de los inhibidores de la neovascularización.

Conclusiones

Los enfoques anteriores para avanzar en el tratamiento del GBM mediante tratamientos no específicos no han tenido éxito y han proporcionado mejoras marginales en el resultado de los pacientes en más de 50 años. Está claro que se necesita una nueva vía de exploración terapéutica que aborde los mecanismos clave que rigen la patogénesis del GBM. La información lograda a partir de estos estudios genéticos y biológicos moleculares desarrollará y mejorará la próxima generación de ensayos clínicos y desarrollo terapéutico.

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