Dimorfismo fúngico y virulencia: Mecanismos moleculares para la adaptación a la temperatura, la evasión inmunitaria y la supervivencia in vivo

Hongos dimórficos térmicos patógenos para el hombre y los mamíferos.

2. La transición de fase

La transición morfológica reversible entre hifas y levaduras, que se conoce como transición de fase, es característica fundamental de la biología y el estilo de vida de los hongos dimórficos . En el suelo (22-25°C), estos hongos crecen como hifas septadas que producen conidios. La alteración del suelo por actividades humanas, como la construcción o las catástrofes naturales, puede aerosolizar conidios y fragmentos de hifas. Cuando se inhalan en los pulmones calientes de un huésped mamífero (37°C), estos propágulos infecciosos se convierten en levaduras patógenas (o esférulas para Coccidioides) para causar neumonía . Una vez establecida la infección en los pulmones, las levaduras (o esférulas) pueden diseminarse a otros órganos como la piel, los huesos o el cerebro.

Aunque la temperatura es el estímulo predominante que influye en la transición de fase -las hifas a 22-25°C y las levaduras a 37°C-, otros estímulos adicionales que influyen en el cambio dimórfico son la tensión de dióxido de carbono (CO2), la cisteína exógena y el estradiol. Se requiere una tensión de CO2 elevada (5% de CO2) para que los artroconidios de Coccidioides spp. germinen en esférulas a 37°C y para el crecimiento opcional de la levadura Histoplasma capsulatum . En el pulmón humano, la tensión de CO2 es aproximadamente 150 veces superior a la del aire ambiente, lo que proporciona una cantidad óptima de CO2 para la transición de fase . En respuesta a un cambio de temperatura, la respiración mitocondrial cesa en Histoplasma, Blastomyces y Paracoccidioides. Para reactivar la respiración y completar el cambio morfológico a levadura, se requiere la absorción de cisteína exógena. La producción de 17β-estradiol por parte de los humanos influye en el cambio morfológico y el crecimiento de Coccidioides y Paracoccidioides, lo que a su vez, modula la gravedad de la infección en las mujeres. En presencia de 17β-estradiol, el crecimiento de las esférulas de Coccidioides a 37°C se acelera, lo que puede explicar el mayor riesgo de coccidioidomicosis diseminada en mujeres embarazadas . Además, el análisis in vitro ha demostrado que las esférulas de Coccidioides presentan una unión saturable de 17β-estradiol . A diferencia de Coccidioides, el cambio morfológico de hifas o conidios a levadura en Paracoccidioides está bloqueado por el 17β-estradiol. En un modelo murino de infección pulmonar, la conversión de conidios en levaduras está alterada en las hembras, pero no en los ratones macho. En los seres humanos, la incidencia de la paracoccidioidomicosis es entre 11 y 30 veces mayor en los hombres adultos que en las mujeres adultas, a pesar de que la frecuencia de exposición a Paracoccidioides es similar. Antes de la pubertad, la proporción entre hombres y mujeres es de 1 : 1 .

Estas observaciones han impulsado la investigación de los mecanismos por los que el estradiol y el género influyen en el desarrollo del hongo y la respuesta del huésped. El análisis de microarrays de expresión génica de la cepa Pb01 de P. brasiliensis demostró que el deterioro de la conversión a levadura a 37°C en presencia de 17β-estradiol redujo la transcripción de los genes implicados en la señalización celular (pequeña GTPasa RhoA, palmitoiltransferasa), el choque térmico (HSP40, HSP70 y HSP90), la síntesis de quitina (quitina sintasa) y la remodelación del glucano (β-1,3-glucano sintasa, α-1,3-glucano sintasa) . Cuando se les estimula con paracoccina, una proteína de unión a lectina con actividad quitinasa, los ratones hembra muestran una respuesta de citoquinas Th1 más fuerte con una mayor producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón gamma (INF-γ) e interleucina 12 (IL-12), junto con una mayor actividad fungicida de los macrófagos en comparación con los ratones macho . Tras la ooforectomía y el tratamiento con testosterona, la respuesta de citoquinas pasó de Th1 a Th2 en los ratones hembra. La castración de los ratones macho junto con el tratamiento con estradiol favoreció una respuesta de citoquinas Th1 en lugar de una respuesta de citoquinas Th2 . En conjunto, estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de las hormonas esteroides sexuales y el género en el desarrollo de los hongos y la susceptibilidad del huésped.

3. Factores de virulencia en fase de levadura y subversión de las defensas inmunitarias del huésped

Una vez inhalados en los pulmones, los conidios son ingeridos por los macrófagos, donde germinan en forma de levadura (o esférulas para Coccidioides) y se replican. Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y posadasii, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis y lutzii, y Talaromyces marneffei se replican dentro y fuera de las células inmunitarias innatas. Tradicionalmente, se pensaba que Blastomyces spp. era exclusivamente extracelular; sin embargo, investigaciones recientes demuestran que los conidios de B. dermatitidis ingeridos por los macrófagos sobreviven y se convierten en levaduras .

Durante la transición de fase, los hongos dimórficos térmicos regulan al alza los genes específicos de la fase de levadura, incluyendo Blastomyces adhesion-1 (BAD-1), la proteína de unión al calcio-1 (CBP1), la específica de la fase de levadura-3 (YPS3), y la glicoproteína de la pared externa de la esférula (SOWgp) para subvertir activamente las defensas inmunitarias del huésped. B. dermatitidis y B. gilchristii expresan BAD1 (antes WI-1), una proteína multifuncional secretada de 120 kDA que sirve como adhesivo y evasor inmunológico. La BAD1 secretada se une a la superficie celular de la levadura mediante interacciones con la quitina y también permanece soluble en el medio extracelular. El BAD1 unido a la superficie celular une la levadura a las células del huésped a través de los receptores del complemento (CR3, CD14) y el heparán sulfato para promover la adhesión de las células de la levadura a las células del huésped. El BAD-1 unido a la superficie celular de la levadura inhibe la producción de TNF-α por parte de macrófagos y neutrófilos de una manera dependiente del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) . En cambio, el BAD-1 soluble bloquea la producción de TNF-α independientemente del TGF-β . El TNF-α es una citoquina crítica para la correcta defensa del huésped contra los hongos dimórficos. La neutralización del TNF-α en un modelo murino de infección provoca una blastomicosis pulmonar progresiva . Además, en 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una advertencia sobre el aumento del riesgo de histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis en personas que toman inhibidores del TNF-α para el tratamiento de trastornos autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad de Crohn) . Además de afectar a la producción de TNF-α, BAD1 también perjudica la respuesta inmunitaria adaptativa al inhibir la activación de los linfocitos T CD4+, lo que disminuye la producción de IL-17 e INF-γ . Las actividades de adhesión e inmunomoduladoras de BAD1 son esenciales para la patogénesis de Blastomyces. La supresión de BAD1 hace que la levadura Blastomyces sea avirulenta en un modelo murino de infección pulmonar. Además de BAD1, Blastomyces dermatitidis secreta una dipeptidil-peptidasa IVA (DppIVA) para modular la inmunidad del huésped. La DppIV es una proteasa de serina que escinde el GM-CSF, una potente citoquina que activa los macrófagos y los neutrófilos para eliminar los hongos. El silenciamiento de DppIVA mediante ARN de interferencia (ARNi) reduce la supervivencia de la levadura B. dermatitidis en cocultivo con macrófagos y neutrófilos activados por GM-CSF . Además, las cepas DppIVA-RNAi tienen una virulencia atenuada durante la infección pulmonar . A diferencia de B. dermatitidis, H. capsulatum DppIVA no se detecta extracelularmente y no contribuye a la virulencia.

Al igual que BAD1, Coccidioides SOWgp se localiza en la superficie celular de la esférula y es un importante factor de virulencia. SOWgp facilita la unión de las esférulas a las proteínas de la matriz extracelular (ECM) del huésped, incluyendo la laminina, la fibronectina y el colágeno. La supresión de SOWgp (SOWgp∆) en Coccidioides impide la adhesión de las esférulas a las proteínas de la MEC y da lugar a una virulencia atenuada en un modelo murino de infección pulmonar.

En H. capsulatum, CBP1 es un factor de virulencia secretado que promueve la replicación intracelular de la levadura . CBP1 se une al calcio, existe como homodímero, es resistente a la degradación por proteasas y está estructuralmente relacionado con un grupo de proteínas de unión a lípidos de membrana conocidas como saposinas . La CBP1 secretada por la levadura H. capsulatum intracelular induce la apoptosis y la lisis de los macrófagos al inducir la transcripción de las caspasas de la célula huésped, los factores de transcripción (NUPR1/p8, TRB3) y los genes relacionados con el estrés del retículo endoplásmico (RE). Así pues, la lisis de los macrófagos es un proceso activo dirigido por el hongo y no se debe a una elevada carga fúngica intracelular. Al igual que BAD1, CBP1 es un factor de virulencia esencial. Los mutantes nulos de CBP1 (CBP1Δ) son incapaces de inducir la apoptosis de los macrófagos y son avirulentos en el modelo murino de infección pulmonar . Además de CBP1, H. capsulatum segrega YPS3, que se une de nuevo a la quitina en la pared celular de la levadura y facilita la diseminación extrapulmonar al hígado y al bazo.

Durante el cambio morfológico de hifas a levaduras o de conidios a levaduras, los hongos dimórficos experimentan una amplia remodelación de la pared celular, incluyendo la composición de glucanos. La reorganización del contenido de glucano tiene el potencial de impedir el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) por parte de las células inmunitarias del huésped. Durante el cambio morfológico, la cantidad de β-(1,3)-glucano en la pared celular de Blastomyces y Paracoccidioides disminuye de ≈40% en las hifas a ≈5% en la levadura . La reducción del β-(1,3)-glucano en la pared celular de la levadura puede limitar su reconocimiento por la dectina-1 en las células inmunitarias innatas y las lectinas de unión a manosa . Por el contrario, H. capsulatum no reduce el β-(1,3)-glucano en las células de levadura, sino que utiliza el α-(1,3)-glucano como «escudo» para bloquear el reconocimiento de dectina-1 del β-(1,3)-glucano . Así, los hongos dimórficos utilizan múltiples estrategias que incluyen factores de virulencia secretados y la modificación de la pared celular de la levadura para subvertir las defensas inmunitarias del hospedador y establecer la infección, incluso en personas con sistemas inmunitarios intactos.

La capacidad de los hongos dimórficos térmicos para subvertir las defensas inmunitarias del hospedador no es 100% efectiva. El huésped puede montar una respuesta inmunitaria para detener la progresión de la infección. Los estudios epidemiológicos han demostrado que ≈50% de las personas expuestas a Blastomyces spp. desarrollan una infección sintomática, mientras que ≈50% tienen una infección asintomática o subclínica . Del mismo modo, la inhalación de Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp. y Paracoccidioides spp. provoca una infección sintomática en <10%, 33-50% y <5% de las personas sanas, respectivamente . Las defensas inmunitarias innatas y adaptativas intactas junto con la capacidad de «tapiar» la levadura en los granulomas son fundamentales para la defensa del huésped contra la infección. Tras la conversión de los conidios en levadura, las células dendríticas y los macrófagos interactúan con las células de la levadura y las engullen. El análisis de la expresión génica de las células dendríticas que han fagocitado la levadura P. brasiliensis demostró la regulación al alza de los transcritos relacionados con la generación de una respuesta inmunitaria protectora, incluidos el TNF-α, la IL-12 y las quimiocinas (CCL22, CCL27 y CXCL10). Además, se reguló el receptor dectin-1, que induce la fagocitosis, la generación de especies reactivas de oxígeno y las citocinas y quimiocinas proinflamatorias en respuesta a la unión del β-(1,3)-glucano. Las quimiocinas promueven la migración de los leucocitos a los focos de infección. Del mismo modo, los macrófagos infectados con P. brasiliensis también inducen una respuesta proinflamatoria con la regulación de TNF-α, quimiocinas (CCL21, CCL22, CXCL4, CXC11 y CXCL14) y quinasas (IRAK2). Estos hallazgos ponen de manifiesto la capacidad de las defensas inmunitarias para limitar el impacto de los factores de virulencia de los hongos.

4. Regulación de la transición de fase

La transición de hifas o conidios a levadura a 37°C es esencial para la virulencia. El descubrimiento de una histidina quinasa híbrida codificada por DRK1 en Blastomyces e Histoplasma proporcionó la primera prueba genética de que el cambio morfológico a levadura está directamente relacionado con la virulencia . Las cepas nulas de DRK1 (DRK1Δ), los mutantes de inserción y las cepas silenciadas por interferencia de ARN (ARNi) crecen como hifas a 37°C en lugar de como levaduras, no regulan los factores de virulencia específicos de la fase de levadura, como BAD1 y CBP1, y son avirulentas en un modelo murino de infección. La función de DRK1 se conserva entre los hongos térmicamente dimórficos. En T. marneffei, DRKA (un homólogo de DRK1) es crítico para la conversión de conidias en levaduras en los macrófagos . En Sporothrix, Paracoccidioides y T. marneffei, la abundancia del transcrito de DRK1 es mayor en la levadura (37°C) que en las hifas (25°C). Se ha predicho que DRK1 forma parte de la cascada de señalización del glicerol de alta osmolaridad (HOG), que facilita la adaptación al estrés osmótico, oxidativo y de temperatura. En consecuencia, la transcripción de DRK1 también se regula en respuesta al estrés osmótico en Paracoccidioides y T. marneffei. Además de facilitar la adaptación a la temperatura y el estrés osmótico, DRK1 también influye en la integridad de la pared celular.

La regulación del cambio morfológico es compleja y no se limita a DRK1. Los factores de transcripción codificados por RYP1-4 (necesarios para la fase de levadura) también gobiernan la transición de fase y regulan un conjunto de genes específicos de la fase de levadura implicados en la virulencia a 37°C. Estos factores de transcripción están regulados a 37°C y se conservan entre los hongos dimórficos y filamentosos. RYP1 es un homólogo del regulador maestro WOR1 en C. albicans, mientras que RYP2 y RYP3 forman parte del complejo Velvet, VosA y VelB, respectivamente. RYP4 es una proteína de dominio binuclear de zinc Zn(II)2Cys6 que es homóloga a FacB de A. nidulans; sin embargo, no parece estar implicada en la utilización del acetato . Estos factores de transcripción forman una red integrada en la que se unen directamente y regulan un conjunto común de genes centrales, incluyendo aquellos importantes para la virulencia como CBP1 y YPS3 . El silenciamiento de la transcripción de RYP1-4 da lugar a que las células no experimenten adecuadamente la transición de fase y crezcan como hifas a 37°C.

El cambio morfológico en la dirección opuesta, de levadura a hifa, también es importante para la patogénesis. El crecimiento como hifas promueve la supervivencia en el medio ambiente, la generación de conidios para facilitar la transmisión a nuevos huéspedes y la diversidad genética a través del apareamiento . El SREB de B. dermatitidis y el SRE1 de H. capsulatum codifican un factor de transcripción GATA que gobierna la transición a las hifas tras un descenso de la temperatura de 37°C a 22-25°C . Los mutantes nulos de SREB (SREBΔ) y las cepas SRE1-RNAi no logran completar la conversión a hifas . El papel de este factor de transcripción GATA en la adaptación a la temperatura se conserva en otros hongos. Un homólogo de SREB y SRE1 en C. neoformans, CIR1, es esencial para la termotolerancia a 37°C . En B. dermatitidis, el defecto en el cambio morfológico se corresponde con una disminución en la biosíntesis de lípidos neutros (ergosterol, triacilglicerol) y gotas lipídicas . La suplementación con ácidos grasos saturados exógenos (ácido palmítico, 16 : 0, y ácido esteárico, 18 : 0) corrigió parcialmente los defectos de morfogénesis y formación de gotas de lípidos . Esto sugiere que el metabolismo de los lípidos neutros tiene que influir potencialmente en la transición de fase a las hifas a temperatura ambiente. SREB y SRE1 también actúan como reguladores negativos de los genes implicados en la biosíntesis de sideróforos y la captación de hierro; sin embargo, este papel parece ser independiente de la transición de fase . En H. capsulatum, la supresión de VMA1, que codifica una ATPasa vacuolar implicada en la homeostasis del hierro intracelular, da lugar a células que no se convierten en hifas a 25ºC. Esto indica la posibilidad de que el metabolismo del hierro no regulado por SREB afecte al cambio morfológico dependiente de la temperatura. En T. marneffei, la conversión a hifas y el mantenimiento de la morfología filamentosa a 25°C se rigen por factores de transcripción codificados por HGRA y TUPA, respectivamente. Además de los reguladores transcripcionales, la N-acetilglucosamina (GlcNAc) acelera la conversión de levadura a hifa en B. dermatitidis y H. capsulatum a través de los transportadores transmembrana NGT1 y NGT2.

5. Perfiles transcripcionales in vivo

El uso de estrategias genéticas avanzadas, como la mutagénesis de inserción, ha hecho avanzar sustancialmente el campo de la micología médica en relación con los hongos térmicos dimórficos. Esto ha llevado al descubrimiento de nuevos genes y redes de genes que regulan la transición de fase (por ejemplo, DRK1, RYP1-3 y SREB). En la era de los estudios de asociación de todo el genoma, una reserva sin explotar para descubrir nuevos genes o redes de genes en los hongos dimórficos es el perfil transcripcional de la levadura durante la infección. Para identificar genes importantes para la patogenicidad, se realizó un perfil de transcripción in vivo de la cepa 26199 de Blastomyces dermatitidis utilizando un modelo murino de infección pulmonar. Se desarrolló una técnica novedosa de dos pasos para separar eficientemente la levadura B. dermatitidis del tejido pulmonar murino y obtener ARN de alta calidad para la secuenciación del ARN (RNA-Seq). Para identificar los genes de B. dermatitidis con transcripción alterada independientemente de la temperatura u otras condiciones, se comparó el perfil transcripcional de la levadura aislada de los pulmones de ratón con el de la levadura cocultivada con macrófagos a 37°C, con el de la levadura cultivada in vitro sin macrófagos derivados de la médula ósea a 37°C, y con el de las hifas a 22°C, utilizando el análisis de cluster K-means . Este análisis identificó 72 genes que estaban regulados in vivo >2 veces y que eran independientes de la temperatura, el cocultivo de macrófagos y las condiciones del medio. Un subgrupo de estos genes incluía los que codifican proteínas secretadas en el medio extracelular, la captación y el transporte de cationes metálicos y el metabolismo de aminoácidos.

Los genes implicados en la adquisición de zinc son regulados por la levadura B. dermatitidis durante la infección pulmonar. Esto incluye un zincóforo (PRA1/ZPS1), un transportador de zinc de alta afinidad (ZRT1) y un transportador de zinc de baja afinidad (ZRT2). En Candida albicans, el PRA1 se secreta en el entorno extracelular para unirse al zinc y entregarlo al hongo a través de su interacción con el ZRT1 en la superficie celular . En C. albicans, Aspergillus fumigatus y Ustilago maydis, PRA1 y ZRT están coregulados y son sintéticos. Aunque PRA1 y ZRT1 parecen estar coregulados en Blastomyces, estos genes no son sintéticos. Sorprendentemente, PRA1 no está bien conservado entre los hongos dimórficos y está ausente en los genomas de H. capsulatum, Paracoccidioides spp. y Emmonsia; sin embargo, los homólogos están presentes en Coccidioides. En C. albicans, se postula que PRA1 influye en la patogénesis. La supresión de PRA1 da lugar a mutantes que tienen una capacidad reducida de lisar células endoteliales en condiciones de falta de zinc. El impacto de PRA1 durante la infección in vivo aún no se ha investigado.

Además de regular los mecanismos de eliminación de zinc in vivo, B. dermatitidis aumenta la transcripción de NIC1, que codifica un transportador de níquel . El níquel es necesario para el correcto funcionamiento de la ureasa, una enzima que cataliza la conversión de urea en amoníaco y CO2. La urea se encuentra en los tejidos de los mamíferos como producto del catabolismo de los nucleótidos de purina. En Coccidioides, la ureasa se libera de las esférulas durante la replicación y daña los tejidos mediante la producción de amoníaco, que alcaliniza el microambiente. La supresión del gen de la ureasa (UREΔ) en C. posadasii da lugar a una virulencia atenuada en un modelo murino de infección pulmonar. En los focos de infección pulmonar, las células UREΔ son incapaces de catabolizar la urea en el tejido pulmonar y no consiguen reducir el pH (pH tisular 7,2 para UREΔ frente a pH 7,7 para el tipo salvaje). Además, los ratones infectados con el mutante nulo mostraron una respuesta inmunitaria más organizada, con granulomas bien formados que encajaban las células UREΔ . En Cryptococcus neoformans, NIC1 y URE1 contribuyen a la invasión del cerebro. La supresión de cualquiera de los dos genes provoca una disminución de la capacidad de las células de levadura NIC1Δ y URE1Δ para penetrar en el sistema nervioso central . URE1 también contribuye a la patogénesis de Cryptococcus gattii, que causa principalmente una infección pulmonar sin una mayor predilección por la invasión del SNC en modelos animales . C. gattii URE1Δ tiene una virulencia atenuada durante la infección pulmonar, una capacidad reducida de diseminación al torrente sanguíneo y una replicación intracelular alterada dentro de los macrófagos.

Durante la infección pulmonar, B. dermatitidis regula al alza las dioxigenasas implicadas en el catabolismo de los aminoácidos . Esto incluye la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (4-HPPD, HpdA), la homogentisato 1,2-dioxigenasa (HmgA), la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y la cisteína dioxigenasa (CDG). La HpdA y la HmgA se conservan entre los hongos dimórficos y se localizan en un grupo de genes. Aunque no se conoce el papel exacto de HpdA y HmgA en B. dermatitidis, la investigación sobre T. marneffei ha aclarado cómo influyen en la patogénesis estos genes implicados en el catabolismo de la tirosina. Los mutantes nulos de HpdA y HmgA son hipersensibles al estrés oxidativo y tienen alterada la germinación de esporas a la levadura en macrófagos murinos y humanos . La inhibición de la actividad de la 4-HPPD parece ser importante para el cambio morfológico dependiente de la temperatura. La inhibición química de la 4-HPPD mediante el NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-ciclohexano-1, 3-diona) en T. marneffei y P. brasiliensis bloquea la conversión de conidios o hifas en levaduras tras un aumento de la temperatura de 25°C a 37°C .

El papel de la IDO fúngica en la degradación del triptófano no se conoce bien; sin embargo, las células tumorales regulan al alza la IDO para degradar el triptófano en el microambiente para evadir las células inmunitarias del huésped . La infección pulmonar por H. capsulatum y P. brasiliensis induce la IDO en el huésped, lo que reduce el crecimiento fúngico, inhibe la diferenciación de los linfocitos T Th17 y limita la inflamación excesiva de los tejidos.

Además de la cisteína dioxigenasa (CDG), B. dermatitidis regula al alza la cisteína sintasa A (CSA) y una bomba de eflujo de sulfito (SSU1) durante la infección pulmonar . La CSA codifica una enzima implicada en la biosíntesis de la L-cisteína a partir de la acetil-L-serina. La CDG descompone la L-cisteína en ácido L-cisteína sulfónico que puede ser catabolizado a piruvato y sulfito. El sulfito acumulado es potencialmente tóxico para las células y se secreta a través de una bomba de eflujo codificada por SSU1. En C. albicans, la deleción de CDG1 y SSU1 impide el desarrollo de las hifas en presencia de cisteína y CDG1Δ, pero no SSU1Δ, y atenúa la virulencia durante la infección murina . En dermatofitos como Arthroderma benhamiae, se postula que el catabolismo de la cisteína a sulfito por parte de CDO1, seguido del eflujo de sulfito al medio extracelular por parte de SSU1, promueve la descomposición de la queratina para facilitar el crecimiento del hongo . Los mutantes nulos de A. benhamiae CDO1 y SSU1 tienen una capacidad reducida para crecer en sustratos ricos en queratina, como el pelo y las uñas. Sobre la base de estos datos, existe la posibilidad de que la descomposición de la cisteína y la secreción de sulfitos promuevan el crecimiento de la levadura Blastomyces en la piel, que es abundante en queratina y el sitio más común para la diseminación extrapulmonar.

6. Conclusiones

Los hongos térmicamente dimórficos son un grupo único de ascomicetos que son capaces de infectar a personas con defensas inmunitarias intactas y deterioradas. Su capacidad para adaptarse a la temperatura corporal central (37°C) y la transición a la morfología de levadura es esencial para la virulencia. El cambio morfológico a levadura se asocia con la regulación de factores de virulencia específicos que promueven la adhesión a los tejidos del huésped, el crecimiento y la lisis de los macrófagos, la reducción de las respuestas de citoquinas adecuadas y el deterioro de la inmunidad mediada por células. La regulación de la transición reversible entre hifas y levaduras requiere que estos hongos se adapten y respondan a numerosos estímulos, como la temperatura, la tensión de CO2 y las hormonas sexuales. La elaboración de perfiles transcripcionales in vivo ha comenzado a descubrir genes no reconocidos anteriormente que son importantes para la propagación y la virulencia en el huésped mamífero.

Conflictos de intereses

El autor declara que no tiene conflictos de intereses.