Desarrollo traslacional de la difluorometilornitina (DFMO) para el tratamiento del neuroblastoma

El neuroblastoma es un tumor infantil en el que los oncogenes MYC se activan comúnmente para impulsar la progresión del tumor. La supervivencia de los niños con neuroblastoma de alto riesgo sigue siendo escasa a pesar del tratamiento que incorpora altas dosis de quimioterapia, soporte de células madre, cirugía, radioterapia e inmunoterapia. Se buscan tratamientos más eficaces y menos tóxicos, y uno de los enfoques que se están desarrollando clínicamente consiste en reutilizar el fármaco antiprotozoario difluorometilornitina (DFMO; Eflornithine) como terapia para el neuroblastoma. La DFMO es un inhibidor irreversible de la ornitina descarboxilasa (Odc), un gen diana de MYC, oncogén de buena fe, y la enzima limitadora de la tasa de síntesis de poliaminas. El DFMO está aprobado para el tratamiento de la encefalitis por Trypanosoma brucei gambiense («enfermedad del sueño africana»), ya que las poliaminas son esenciales para la proliferación de estos protozoos. Sin embargo, las poliaminas también son fundamentales para la proliferación de las células de los mamíferos y el hallazgo de que MYC regula de forma coordinada todos los aspectos del metabolismo de las poliaminas sugiere que las poliaminas pueden ser necesarias para apoyar la promoción del cáncer por parte de MYC. El bloqueo preventivo de la síntesis de poliaminas es suficiente para bloquear la iniciación del tumor en un modelo de ratón transgénico de neuroblastoma impulsado por MYCN, lo que subraya la necesidad de las poliaminas en este proceso. Además, los regímenes de depleción de poliaminas ejercen una potente actividad antitumoral también en modelos preclínicos de neuroblastoma establecido, en combinación con numerosos agentes quimioterapéuticos e incluso en tumores con características genéticas desfavorables como la mutación de MYCN, ALK o TP53. Esto ha llevado a probar el DFMO en ensayos clínicos para niños con neuroblastoma. Los diseños actuales de los ensayos incluyen la prueba de dosis más bajas de DFMO sola (2.000 mg/m(2)/día) comenzando al final de la terapia estándar, o dosis más altas combinadas con quimioterapia (hasta 9.000 mg/m(2)/día) para pacientes con enfermedad recidivante que ha progresado. En esta revisión discutiremos consideraciones importantes para el futuro diseño de ensayos clínicos basados en DFMO para el neuroblastoma, centrándonos en la necesidad de definir mejor los principales mecanismos de actividad antitumoral para los regímenes de depleción de poliaminas. Se discutirán las posibles actividades de los DFMO que son tanto intrínsecas a la célula cancerosa (dirigidas al principal motor oncogénico, MYC) como extrínsecas a la célula cancerosa (alterando el microambiente del tumor para apoyar la inmunidad antitumoral). La comprensión de los mecanismos de la actividad de la DFMO es fundamental para determinar cómo podría aprovecharse mejor en los próximos ensayos clínicos. Este enfoque mecanicista también proporciona una plataforma mediante la cual las pruebas preclínicas iterativas utilizando modelos tumorales traslacionales pueden complementar nuestros enfoques clínicos.