Delzicol

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la mesalamina es desconocido, pero parece ser tópico más que sistémico. La producción en la mucosa de metabolitos del ácido araquidónico, tanto a través de las vías de la ciclooxigenasa, es decir, los prostanoides, como a través de las vías de la lipoxigenasa, es decir, los leucotrienos y los ácidos hidroxieicosatetraenoicos, está aumentada en pacientes con colitis ulcerosa crónica, y es posible que la mesalamina disminuya la inflamación bloqueando la ciclooxigenasa e inhibiendo la producción de prostaglandinas en el colon.

Farmacocinética

Absorción

Aproximadamente el 28% de la mesalamina en las formulaciones de liberación retardada de mesalamina se absorbe tras la ingestión oral. La Tmáx de la mesalamina y su metabolito suele ser retardada, lo que refleja la liberación retardada, y oscila entre 4 y 16 horas. Una comida rica en grasas aumentó la exposición sistémica de la mesalamina (media geométrica de la Cmáx: 64%; AUC: 48%) y retrasó la Tmáx en 3,3 horas en comparación con los resultados en estado de ayuno. Las diferencias observadas en la exposición a la mesalamina debido a la ingesta concomitante de alimentos no se consideran clínicamente relevantes a la dosis diaria total de 2,4 g/día. Por lo tanto, DELZICOL puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos.

Metabolismo

La mesalamina absorbida es acetilada rápidamente en la pared de la mucosa intestinal y por el hígado a ácido N-acetil-5aminosalicílico.

Excreción

La mesalamina absorbida se excreta principalmente por el riñón como ácido N-acetil-5-aminosalicílico. La mesalamina no absorbida se excreta por las heces.

Después de la administración intravenosa, la vida media de eliminación de la mesalamina es de aproximadamente 40 minutos. Tras la administración oral, los valores de t½ terminal para la mesalamina y el ácido N-acetil-5-aminosalicílico suelen ser de unas 12 horas, pero son variables, oscilando entre 2 y 15 horas.Existe una gran variabilidad inter-sujeto e intra-sujeto en las concentraciones plasmáticas de mesalamina y ácido N-acetil-5-aminosalicílico y en sus vidas medias terminales tras la administración de DELZICOL.

Poblaciones específicas

Pacientes pediátricos

Los datos pediátricos presentados en la sección 12 proceden de ensayos clínicos realizados con comprimidos de mesalamina de liberación retardada de 400 mg.DELZICOL es bioequivalente a estos comprimidos de mesalamina de liberación retardada.

En un estudio PK que evaluó dosis de 30, 60 y 90 mg/kg/día de comprimidos de mesalamina de liberación retardada de 400 mg administrados dos veces al día durante cuatro semanas, los valores medios de Cavg de mesalamina en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa oscilaron entre aproximadamente 400 ng/mL y 2100 ng/mL según los datos de todos los niveles de dosis.

En un estudio en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (Estudio 3), las concentraciones plasmáticas medias de mesalamina (basadas en un muestreo disperso) fueron de 820 a 988 ng/mL en el nivel de dosis bajo (es decir, 1,2, 2,0 o 2.4 g/día sobre la base de estratos de peso corporal de 17 a menos de 33 kg, de 33 a menos de 54 kg y de 54 a 90 kg, respectivamente).

Toxicología y/o Farmacología Animal

En los estudios con animales (ratas, ratones, perros), el riñón fue el órgano principal para la toxicidad. (A continuación, las comparaciones de las dosis en animales con las dosis recomendadas en humanos se basan en la superficie corporal y en una dosis de 2,4 g/día para una persona de 60 kg.)

La mesalamina provoca necrosis papilar renal en ratas a dosis únicas de aproximadamente 750 mg/kg a 1.000 mg/kg (aproximadamente de 3 a 4 veces la dosis recomendada en humanos basada en la superficie corporal). Dosis de 170 y 360 mg/kg/día (aproximadamente 0,7 y 1,5 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) administradas a ratas durante seis meses produjeron necrosis papilar, edema papilar, degeneración tubular, mineralización tubular e hiperplasia urotelial.

En ratones, las dosis orales de 4000 mg/kg/día de mesalamina (aproximadamente 8 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) durante tres meses produjeron nefrosis tubular, inflamación intersticial tubular multifocal/difusa y necrosis papilar multifocal/difusa.

En perros, dosis únicas de 6000 mg (aproximadamente 8 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal) de comprimidos de mesalamina de liberación retardada produjeron necrosis papilar renal pero no fueron mortales. Se han producido cambios renales en perros a los que se les administró mesalamina de forma crónica a dosis de 80mg/kg/día (1,1 veces la dosis humana recomendada en función de la superficie corporal).

Estudios clínicos

Los datos presentados en la sección 14 proceden de ensayos clínicos realizados con comprimidos de mesalamina de liberación retardada. DELZICOL es bioequivalente a estos comprimidos de liberación retardada de mesalamina.

Tratamiento de la colitis ulcerosa de leve a moderadamente activa

Dos estudios controlados con placebo (Estudios 1 y 2) han demostrado la eficacia de los comprimidos de liberación retardada de mesalamina en pacientes con colitis ulcerosa de leve a moderadamente activa.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico con 158 pacientes (Estudio 1), se compararon dosis de mesalamina de liberación retardada de 1,6 g/día y 2,4 g/día durante 6 semanas con placebo. El sistema de puntuación para determinar la eficacia del tratamiento incluyó la evaluación de la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal, los hallazgos sigmoidoscópicos, la evaluación funcional del paciente y la evaluación global del médico. A la dosis de 2,4 g/día, 21 de los 43 (49%) pacientes que utilizaron comprimidos de liberación retardada de mesalamina mostraron una mejora del aspecto sigmoidoscópico del intestino en comparación con 12 de los 44 (27%) pacientes que utilizaron placebo (p = 0,048). Además, un número significativamente mayor de pacientes del grupo de comprimidos de liberación retardada de mesalamina de 2,4 g/día mostraron una mejora en el sangrado rectal y la frecuencia de las deposiciones. La dosis de 1,6 g/día no produjo evidencias consistentes de eficacia.

En un segundo ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 6 semanas de duración en 87 pacientes (Estudio 2), los comprimidos de liberación retardada de mesalamina, a una dosis de 4,8 g/día, durante 6 semanas, dieron lugar a una mejora higmoidoscópica en 28 de 38 (74%) pacientes en comparación con 10 de 38 (26%) pacientes con placebo (p inferior a 0,001). Además, más pacientes del grupo de comprimidos de liberación retardada de temalamina 4,8 g/día que del grupo de placebo mostraron una mejora de los síntomas generales.

La dosis de 4,8 d/día no es una dosis aprobada para el tratamiento de la colitis ulcerosa de leve a moderadamente activa.

Pediatría

La seguridad y eficacia de los comprimidos de mesalamina de liberación retardada de 400 mg en pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad para el tratamiento de la colitis ulcerosa de leve a moderadamente activa están respaldadas por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de los comprimidos de mesalamina de liberación retardada de 400 mg en adultos y un único estudio en pacientes pediátricos.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de 6 semanas de duración, de 2 niveles de dosis de mesalamina en comprimidos de liberación retardada de 400 mg (Estudio 3) en 82 pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad con colitis ulcerosa leve o moderadamente activa. Todos los pacientes se dividieron por categorías de peso (de 17 a menos de 33 kg, de 33 a menos de 54 kg y de 54 a 90 kg) y se asignaron al azar para recibir una dosis baja (1,2, 2,0 y 2,4 g/día para la categoría de peso respectiva) o una dosis alta (2,0, 3,6 y 4,8 g/día). Las dosis se administraron cada 12 horas.

La proporción de pacientes que alcanzaron el éxito según la puntuación Mayo truncada (TM-Mayo) (basada en las subpuntuaciones de frecuencia de las deposiciones y de sangrado rectal de la puntuación Mayo) y según el índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (PUCAI) (que incluía la evaluación del dolor abdominal, el sangrado rectal, la consistencia y la frecuencia de las deposiciones, la presencia de movimientos intestinales nocturnos y el nivel de actividad) se midió tras 6 semanas de tratamiento.El éxito basado en el TM-Mayo se definió como una respuesta parcial (mejora desde el inicio de la frecuencia de las heces o de la hemorragia rectal sin empeoramiento de la otra) o una respuesta completa (tanto la frecuencia de las heces como la hemorragia rectal son iguales a 0). El éxito basado en el PUCAI se definió como una respuesta parcial (reducción del PUCAI mayor o igual a 20 puntos desde el inicio hasta la semana 6 con una puntuación mayor o igual a 10 en la semana 6) o una respuesta completa (PUCAI menor de 10 en la semana 6).

Hubo 41 pacientes en el grupo de dosis baja y 41 pacientes en el grupo de dosis alta que recibieron al menos una dosis de comprimidos de mesalamina de liberación retardada de 400 mg; 36 pacientes en cada grupo de dosis completaron el estudio. Los pacientes se consideraron fracasados en el tratamiento si no alcanzaban el éxito o abandonaban el tratamiento debido a una reacción adversa o a la falta de eficacia.

En la semana 6, el 73,2% de los pacientes del grupo de dosis baja y el 70,0% de los pacientes del grupo de dosis alta alcanzaron el éxito según elTM-Mayo; el 34,1% de los pacientes del grupo de dosis baja y el 42,5% de los pacientes del grupo de dosis alta alcanzaron una respuesta completa. En la semana 6, el 56,1% de los pacientes del grupo de dosis baja y el 55,0% de los pacientes del grupo de dosis alta lograron el éxito según el PUCAI; el 46,3% de los pacientes del grupo de dosis baja y el 42,5% de los pacientes del grupo de dosis alta lograron una respuesta completa.

La dosis alta no fue más eficaz que la dosis baja y no es una dosis aprobada .

Mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa

Un análisis de eficacia combinado de 4 ensayos de mantenimiento comparó los comprimidos de liberación retardada de mesalamina, en dosis de 0,8 g/día a 2,8 g/día, en dosis divididas que iban de dos a cuatro veces al día, con sulfasalazina, en dosis de 2 g/día a 4 g/día. El éxito del tratamiento se observó en 59 de 98 (59%) pacientes que utilizaron comprimidos de liberación retardada de mesalamina y en 70 de 102 (69%) de los pacientes que utilizaron sulfasalazina, una diferencia no significativa.