Degludec: el nuevo análogo de insulina ultralargo

A pesar del conjunto de evidencias que demuestran la importancia del control glucémico estricto en la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus (DM), alcanzar los objetivos recomendados por las Guías de las Sociedades de Diabetes sigue siendo una tarea difícil. Entre las razones propuestas para explicar este reto clínico se encuentran factores relacionados con la enfermedad, como la naturaleza progresiva de la DM, y factores relacionados con los pacientes, como la falta de una adecuada educación diabética y, en consecuencia, una pobre adherencia al tratamiento y al autocontrol. Además, la administración de insulina por vía subcutánea tiene limitaciones intrínsecas que, junto con el perfil farmacocinético (PK) de las formulaciones de insulina, no reproducen los patrones fisiológicos de secreción de insulina .

La terapia con insulina ha evolucionado mucho en los últimos 40 años aproximadamente; comenzando con las preparaciones de insulina impura bovina y porcina, hasta las altamente purificadas (insulinas monocomponentes) y hasta la insulina porcina humanizada, no fue hasta finales de los años 70, con la llegada de la tecnología del ADN recombinante, cuando se pudo biosintetizar la insulina. La tecnología del ADN recombinante allanó el camino para la síntesis de análogos de la insulina, moléculas que contienen reordenamientos en la posición de los aminoácidos para modificar el perfil PK de la insulina, imitando mejor la secreción de insulina prandial (análogos de la insulina de acción rápida) y basal (análogos de la insulina de acción prolongada) .

El primer intento exitoso de prolongar la acción de la insulina soluble de corta duración fue su unión no covalente a la protamina, disminuyendo su solubilidad a pH fisiológico y retrasando su absorción desde el tejido subcutáneo, lo que dio lugar a la insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) de acción intermedia. La adición de cantidades variables de sales de zinc sin protamina también reduce la solubilidad de la insulina y originó la familia de insulinas Lente . Los principales inconvenientes asociados a estas formulaciones de acción prolongada son la importante variabilidad entre e intrapacientes, que representa una gran proporción de la fluctuación glucémica diaria; su marcada variación del efecto dependiente del lugar y de la dosis; y la variabilidad asociada a la magnitud de la resuspensión antes de la inyección . Todas estas limitaciones, combinadas con la capacidad inherente del tratamiento con insulina de provocar hipoglucemia y aumento de peso, estimularon el desarrollo de los nuevos análogos de la insulina, la glargina y el detemir. La glargina (IGlar) es un análogo de la insulina di-arginilo cuyo punto isoelétrico aumentó de 5,4 hacia un pH neutro, con la consiguiente precipitación en el lugar de la inyección, retraso en la absorción y efecto prolongado. El mecanismo de prolongación del detemir implica la supresión de la Thr B30 y la acilación covalente de la Lys B29, que determina la unión reversible de la insulina a la albúmina, el retraso en la absorción y el efecto prolongado .

Estructura y propiedades que subyacen al mecanismo de protracción de la insulina en la formulación degludec

Durante el proceso de síntesis en las células β pancreáticas, las moléculas de insulina se autoasocian en dímeros que, en presencia de zinc, se ensamblan en hexámeros (compuestos por tres dímeros dispuestos alrededor de dos iones de zinc) permitiendo un almacenamiento eficiente en los gránulos secretores. Tras la exocitosis, la dilución disocia inmediatamente los hexámeros en dímeros, y luego en los monómeros biológicamente activos. Estas propiedades de formación y disociación de hexámeros se aprovechan para el desarrollo farmacéutico de análogos de insulina para acelerar o ralentizar la velocidad a la que la insulina abandona el lugar de la inyección subcutánea al torrente sanguíneo .

El nuevo análogo de insulina ultralargo degludec (IDeg) tiene la misma secuencia de aminoácidos que la insulina humana, excepto por la eliminación de la treonina en la posición 30 de la cadena B (Des-B30, «De») y la unión, mediante un enlazador de ácido glutámico («glu»), de un diácido graso de 16 carbonos (diácido hexadecanoico, «dec») a la lisina en la posición 29 de la cadena B (Fig. 1). En la formulación de IDeg, la presencia de zinc y resorcinol determina la formación de hexámeros, y la presencia de zinc y fenol determina la formación de dihexámeros. Tras la inyección de IDeg, el agotamiento del fenol promueve la autoasociación de los dihexámeros para formar multihexámeros lineales, que precipitan en el tejido subcutáneo (Fig. 2). La acilación de la lisina B29 también participa en el mecanismo de protracción, permitiendo la unión a la albúmina en el torrente sanguíneo, como la insulina detemir . La lenta dispersión de los iones de zinc desde el depósito subcutáneo permite una disociación gradual altamente predecible en monómeros de insulina, que se comportan exactamente como la insulina humana en lo que respecta a la unión y activación del receptor de insulina y los efectos metabólicos subsiguientes. Tras la inyección de IDeg, las concentraciones de insulina aumentan inmediata pero ligeramente, alcanzando la concentración plasmática máxima (Cmáx) al cabo de 10-12 h; la vida media terminal (t1/2) de 17-25 h es casi el doble que la de IGlar, hasta ahora el análogo de insulina de acción más prolongada (Fig. 1) .

La fórmula estructural de la insulina degludec. Adaptado de la referencia

En las condiciones de los disolventes en la formulación de insulina degludec, la presencia de zinc y resorcinol determina la formación de hexámeros, y la presencia de zinc y fenol determina la formación de dihexámeros (panel superior). En el tejido subcutáneo tras la inyección de insulina degludec, el agotamiento del fenol promueve la autoasociación de los dihexámeros para formar multihexámeros lineales, que precipitarán (panel inferior). Las barras negras entre los hexámeros degludec representan la modificación de acil de LysB29. Adaptado de la Referencia (Steensgaard et al.)

Las concentraciones de IDeg alcanzan el estado estacionario después de 2-3 días de administración una vez al día sin más acumulación a partir de entonces porque, a partir de ese momento, la dosis diaria inyectada es igual a la cantidad diaria eliminada de insulina cuando se administran dosis equivalentes repetidas a intervalos adecuados .

En cuanto a la variabilidad intraindividual, los análogos de la insulina IGlar y detemir ya presentan una menor variabilidad dentro del sujeto que la NPH, como demostraron Heise et al. en pacientes con diabetes de tipo 1 (T1D) distribuidos en tres grupos para recibir cada una de estas formulaciones de acción prolongada (0,4 U/kg una vez al día en cuatro días de estudio idénticos) en condiciones de pinza euglucémica. El coeficiente de variación (CV) para el criterio de valoración farmacodinámico GIR-AUC (0-24h) (área bajo la curva de las tasas de infusión de glucosa de 0-24 h) fue del 68 % para la NPH, del 48 % para la IGlar y del 27 % para el detemir . Heise et al. también compararon la variabilidad intraindividual entre IDeg e IGlar en pacientes con T1D, ahora en condiciones de estado estacionario (lo que podría explicar los diferentes resultados observados para IGlar), en pinzamientos euglucémicos de 24 horas realizados el 6º, 9º y 12º día de tratamiento con 0,4 U/kg de cada uno de los preparados de insulina. El CV para el GIR-AUC (0-24h) fue del 20 % para IDeg y del 82 % para IGlar (Fig. 3); esta diferencia está probablemente relacionada con su distinto mecanismo de protracción; los multihexámeros de IDeg en el lugar de la inyección se disocian lentamente para liberar monómeros, mientras que los microprecipitados de IGlar formados en el lugar de la inyección deben redisolverse antes de la absorción, un proceso inherentemente variable.

Variabilidad diaria del efecto reductor de la glucosa de la insulina degludec (IDeg) y de la insulina glargina (IGlar) a lo largo de 24 h en estado estacionario, como muestra el coeficiente de variación (CV) para el criterio de valoración farmacodinámico (área bajo la curva para las tasas de infusión de glucosa de 0-24 h). Adaptado de la Referencia (Heise et al.)

Las implicaciones clínicas de las mencionadas propiedades farmacodinámicas y de PK del IDeg en estado estacionario son la dosificación una vez al día, lo que da lugar a una baja relación pico: nadir y, en consecuencia, a una menor variabilidad de la acción y a concentraciones plasmáticas que dependen menos críticamente del momento de las inyecciones, lo que permite una flexibilidad en la programación de las dosis .

Programa de desarrollo clínico (BEGIN)

El programa de desarrollo clínico de IDeg incluyó 3 ensayos terapéuticos exploratorios de corta duración (6-16 semanas) y 9 ensayos terapéuticos confirmatorios de mayor duración (26-52 semanas). Los objetivos primarios de los ensayos eran confirmar la eficacia de IDeg administrado una vez al día en el control de la glucemia (cambio respecto al valor inicial de la HbA1c). En la tabla 1 se resumen los estudios realizados en T2D (6 estudios; n =2733 que recibieron IDeg y n =1343 que recibieron comparadores activos) y en T1D (3 estudios; n =1104 que recibieron IDeg y n =474 que recibieron comparadores activos). Todos los ensayos confirmatorios fueron aleatorizados, controlados, de grupos paralelos, abiertos, multicéntricos, multinacionales y de tipo «treat-to-target» en los que se comparó IDeg con un comparador activo; 5 de los ensayos confirmatorios (3 en T1D y 2 en T2D) se prolongaron durante períodos adicionales de 26 o 52 semanas para evaluar la seguridad a largo plazo. Un ensayo en T1D y otro en T2D incluyeron un tercer brazo de tratamiento en el que IDeg se administró por la mañana y por la noche en días alternos (el esquema de dosis flexible fija) con el objetivo de evaluar el impacto de la variación diaria extrema en los intervalos de dosificación (de 8-12 h a 36-40 h).

Los criterios de inclusión relativos al tratamiento antidiabético y a la duración de la enfermedad (media de 17,3 años para la T1D y de 10,5 años para la T2D) garantizaron que todos los sujetos fueran elegibles para el tratamiento intensificado. Los límites de HbA1c fueron de 7,0 ó 7,5 a 10 ó 11,0 % (media de 7,8 % para la T1D y de 8,4 % para la T2D) y los límites superiores del índice de masa corporal (IMC) fueron de 35,0 para la T1D y de 40,0 kg/m2 para la T2D (excepto en el ensayo 3586, que incluyó a sujetos asiáticos, para los que el límite superior fue de 35,0 kg/m2, y en el ensayo 3672, en el que el límite superior fue de 45,0 kg/m2). Los pacientes con T2D que no habían recibido insulina comenzaron con una dosis diaria de insulina basal de 10 U/día, mientras que en los sujetos tratados con insulina se recomendó una transferencia de unidad a unidad, con ajustes realizados a discreción del investigador.

Los cambios en la HbA1c observados en los ensayos de confirmación terapéutica se muestran en la Fig. 4; se demostró la eficacia de la IDeg en pacientes con T1D y T2D de diferentes edades, IMC y grupos étnicos, y en combinación con diferentes AOD. El programa de dosis flexible fija fue tan eficaz como el IDeg administrado todos los días por la noche, tanto en pacientes con T1D como con T2D. La frecuencia de hipoglucemia nocturna confirmada fue menor con IDeg que con IGlar en T2D (Fig. 5), mientras que no se observaron diferencias significativas en los pacientes con T1D, este análisis probablemente se vio afectado por el bajo número de episodios nocturnos graves observados a lo largo de los ensayos clínicos .

Valores medios de HbA1c observados en los 9 ensayos terapéuticos confirmatorios al inicio y al final del ensayo (EOT) para la insulina degludec (IDeg) y los comparadores (insulina glargin, excepto en los ensayos 3585 y 3580 ). FF: esquema fijo-flexible; AOD: fármacos antidiabéticos orales; T1D: diabetes tipo 1; T2D: diabetes tipo 2. Adaptado de la referencia

La frecuencia de hipoglucemias nocturnas confirmadas (entre las 00:01 y las 5:59 am) con insulina degludec (IDeg) y comparadores (insulina glargin, excepto en el ensayo 3580 ) en pacientes con diabetes tipo 2 que participaron en 6 ensayos terapéuticos confirmatorios. FF: esquema fijo-flexible; PYE: años de exposición del paciente; T1D: diabetes tipo 1; T2D: diabetes tipo 2. Adaptado de la Referencia

El riesgo de hipoglucemia en pacientes con T2D se evaluó adicionalmente en un metaanálisis de 5 ensayos confirmatorios (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) que tuvo en cuenta el subconjunto de sujetos que requirieron dosis altas de insulina basal (>60 U) al final de los estudios (n = 795 pacientes que recibieron IDeg frente a n = 374 que recibieron IGlar durante 26 o 52 semanas). Los pacientes de los dos brazos de tratamiento alcanzaron valores medios de HbA1c similares (7,2 %), mientras que la media de glucosa plasmática en ayunas fue significativamente menor con IDeg (115,4 mg/dL) que con IGlar (119,8 mg/dL, p = 0,04). Se observaron tasas más bajas de episodios hipoglucémicos generales confirmados y de episodios hipoglucémicos nocturnos confirmados con IDeg en comparación con IGlar (P < .01).

Recientemente se han publicado los resultados de 3 ampliaciones de ensayos confirmatorios. En el ensayo 3579 (BEGIN Once Long), 505 de los 773 pacientes con T2D sin insulina aleatorizados completaron 104 semanas de estudio (estudio principal de 52 semanas + período de extensión de 52 semanas). La media de HbA1c disminuyó de 8,1 ± 0,8 % y 8,2 ± 0,8 % al inicio del estudio a 7,0 ± 0,9 % y 6,9 ± 0,8 % a las 104 semanas con IDeg e IGlar, respectivamente. Las tasas globales de hipoglucemia confirmada fueron similares entre el IDeg y el IGlar cuando se consideró todo el periodo del ensayo, pero la hipoglucemia nocturna confirmada fue un 43 % menor con el IDeg al final de las 104 semanas (ratio de tasas de 0,57, intervalo de confianza del 95 %: 0,40-0.81, P = 0,002), así como la hipoglucemia grave (RR de 0,31, IC del 95 % 0,11-0,85, P = 0,023).

En el ensayo 3583 (BEGIN Basal-Bolus Tipo 1) 469 de los 629 pacientes aleatorizados con T1D completaron 104 semanas de estudio (estudio principal de 52 semanas + período de extensión de 52 semanas). La media de HbA1c disminuyó del 7,7 % al inicio del estudio en ambos grupos al 7,4 % y al 7,5 % a las 104 semanas con IDeg e IGlar, respectivamente; estos resultados se lograron con pacientes en el brazo de tratamiento con IDeg que recibieron un 12 % menos de insulina basal y un 9 % menos de insulina diaria total que los pacientes en el brazo de tratamiento con IGlar (P < .01). Las tasas globales de hipoglucemia confirmada fueron similares entre el IDeg y el IGlar si se tiene en cuenta todo el período del ensayo, pero la hipoglucemia nocturna confirmada fue un 25 % menor con el IDeg al final de las 104 semanas (RR de 0.75, IC 95 % 0,59-0,95, P = 0,02).

Por último, en el ensayo 3770 (BEGIN: Flex T1) se comparó la pauta de dosis fija y flexible de IDeg con IDeg o con IGlar, ambos administrados a la misma hora diariamente durante 26 semanas a pacientes con T1D. En el periodo de ampliación de 26 semanas, todos los pacientes de IDeg pasaron a un esquema flexible libre (Free-Flex; se permite la dosificación en cualquier momento del día) y se comparó con los pacientes que continuaron con IGlar. La media de HbA1c disminuyó desde el 7,7 % inicial en los tres grupos en -0,40 %, -0,41 % y -0,58 % puntos con IDeg Fijo Flexible, IDeg e IGlar, respectivamente, en la semana 26. Al final del periodo de extensión, la HbA1c era del 7,6 % en el brazo de tratamiento IDeg Free Flex y del 7,5 % en el brazo de tratamiento IGlar, y las dosis medias diarias de insulina basal, en bolo y total fueron inferiores en un 4 %, 18 % y 11 %, respectivamente, con IDeg Free Flex. Las tasas de hipoglucemia confirmada y grave fueron similares entre los tres grupos después de 26 semanas, pero la hipoglucemia nocturna confirmada fue menor con IDeg Fixed Flex que con IGlar (en un 40 %) e IDeg (en un 37 %). En la semana 52, la hipoglucemia nocturna confirmada fue un 25 % menor con IDeg Free-Flex que con IGlar (P = 0,026).

Todavía con respecto a IDeg y la hipoglucemia, un estudio cruzado aleatorio a doble ciego utilizando una pinza de hipoglucemia escalonada ha demostrado que las respuestas sintomáticas y cognitivas a la hipoglucemia inducida, así como el tiempo necesario para la recuperación de la glucemia son similares entre IDeg e IGlar, reafirmando el perfil de seguridad de IDeg con respecto a la conciencia hipoglucémica .

Uso en poblaciones especiales

La evaluación del perfil PK de IDeg tras una dosis única en sujetos diabéticos y no diabéticos que presentaban una función hepática normal y una alteración hepática leve (grado A de Child-Pugh), moderada (grado B de Child-Pugh) o grave (grado C de Child-Pugh) no reveló diferencias en el AUC120-h de la curva concentración-tiempo plasmática de IDeg, en la Cmáx y en el aclaramiento aparente (CL/F) para los individuos con función hepática alterada frente a los normales. Las diferencias en las concentraciones de albúmina sérica no interfirieron en el AUC 120-h.

También se evaluó el PK de una dosis única de IDeg en sujetos con insuficiencia renal con o sin DM (aclaramiento de creatinina estimado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min o enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis) en comparación con sujetos con función renal normal (CLCR >80 mL/min). De nuevo, no se observaron diferencias en el AUC120-h, en la Cmáx y en la CL/F para los individuos con función renal deteriorada frente a los normales. Una posible explicación de estos resultados es que, aunque el hígado y los riñones participan en el aclaramiento de la insulina, también se requiere la internalización del receptor de la insulina en las células diana, un proceso que podría ser más prevalente en las insulinas unidas a la albúmina que no son filtradas por el riñón tan fácilmente como las insulinas no unidas. Por lo tanto, las alteraciones hepáticas y renales no interfieren significativamente en las propiedades PK de estos análogos de la insulina.

Respecto a la población de edad avanzada, sólo hubo diferencias menores en las propiedades PK de IDeg entre sujetos jóvenes y ancianos. Un metaanálisis reciente evaluó la frecuencia de hipoglucemia en 917 pacientes con T1D y T2D ≥ 65 años de edad que participaron en 7 ensayos confirmatorios que comparaban IDeg e IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). En la población agrupada de pacientes con T1D + T2D, las tasas de hipoglucemia nocturna confirmada fueron un 35 % menores con IDeg que con IGlar para el periodo total de tratamiento (OR 0,65, IC 95 % 0,46-0,93, P < .05).

En base a los resultados de los estudios clínicos, el tipo, la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas observadas en los pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal o hepática no son diferentes de la población general.