Deficiencia de folato

Frecuencia

Estados Unidos

El estándar de práctica actual es que los niveles de folato sérico inferiores a 3 ng/mL y un nivel de folato en los glóbulos rojos (RBC) inferior a 140 ng/mL sitúa a un individuo en alto riesgo de deficiencia de folato. El nivel de folato en los glóbulos rojos generalmente indica el folato almacenado en el cuerpo, mientras que el nivel de folato en suero tiende a reflejar los cambios agudos en la ingesta de folato.

Los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) de 1999-2000 indican que la prevalencia de concentraciones bajas de folato en suero (< 6,8 nmol/L) disminuyó del 16% antes de la fortificación con ácido fólico al 0,5% después de la fortificación con ácido fólico. En las personas de edad avanzada, la prevalencia de concentraciones altas de folato sérico (>45,3 nmol/L) aumentó del 7% antes de la fortificación al 38% después de la misma.

Posteriormente a los estudios iniciales de la NHANES, se preguntó a los sujetos de la cohorte 2003-2006 sobre su uso diario de suplementos para cuantificar mejor su ingesta diaria total de ácido fólico. Se descubrió que el 34,5% de los participantes tomaban suplementos que contenían ácido fólico. Algunos grupos tomaban suplementos en exceso, mientras que otros grupos seguían recibiendo dosis inadecuadas. Los participantes de entre 51 y 70 años tomaban las dosis más altas de folato (combinando alimentos y suplementos), con un 5% que superaba el nivel máximo de ingesta tolerable. Dos grupos eran los más propensos a consumir folato inadecuado (por debajo de la dosis dietética recomendada): las mujeres en edad fértil (17-19%) y las mujeres negras no hispanas (23%). Los autores del estudio concluyeron que es necesario realizar esfuerzos tanto para vigilar el exceso de suplementos en ciertos grupos como para orientar el aumento de la suplementación en los grupos con riesgo de deficiencia.

Varios estudios han demostrado que las altas dosis de folato pueden aumentar el riesgo de cáncer. En concreto, se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de próstata y colorrectal. Sin embargo, a pesar de las pruebas experimentales que sugieren un mayor riesgo de progresión del cáncer de mama, una comparación de 2.491 casos de cáncer de mama emparejados individualmente con 2.521 controles en la Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer y la Nutrición (EPIC) encontró que los niveles plasmáticos de folato no estaban significativamente asociados con el riesgo global de cáncer de mama.

Es especialmente preocupante que los grupos que toman suplementos en exceso se encuentren entre los de mayor riesgo de acelerar el crecimiento de la malignidad a través del uso excesivo de ácido fólico, mientras que muchas de las integrantes de los grupos que no toman suplementos son mujeres que podrían conferir los beneficios de los suplementos de ácido fólico a un feto en desarrollo. Claramente, la suplementación con ácido fólico sigue siendo una cuestión importante de atención primaria y de salud pública.

Internacional

Casi todos los países del hemisferio occidental tienen una fortificación obligatoria de la harina con ácido fólico, y la mayoría de los países europeos tienen políticas que recomiendan la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante los tres primeros meses del embarazo. Se ha demostrado que la fortificación de la harina con ácido fólico produce mejoras significativas en el estado del folato entre las mujeres en edad reproductiva, en zonas donde la deficiencia de folato es alta.

Casey et al examinaron los efectos a lo largo de 1 año de un programa gratuito de suplementación semanal con hierro y ácido fólico y de desparasitación en 52.000 mujeres vietnamitas en edad fértil. Los investigadores recogieron datos demográficos y muestras de sangre y heces al inicio y a los 3 y 12 meses después de la aplicación del programa.

Los resultados incluyeron un aumento medio de la Hb de 9,6 g/L (P< 0,001) y una reducción de la presencia de anemia del 37,5% de las mujeres al inicio al 19,3% a los 12 meses. También se redujo la deficiencia de hierro, del 22,8% al inicio al 9,3% a los 12 meses, así como la infección por anquilostoma (76,2% al inicio al 23,0%) en el mismo periodo.

Mortalidad/Morbilidad

Manifestaciones hematológicas

La deficiencia de folato puede causar anemia. La presentación consiste típicamente en macrocitosis y leucocitos polimorfonucleares (PMN) hipersegmentados. Los hallazgos de laboratorio más detallados se discuten en la sección de Evaluación.

La anemia suele progresar a lo largo de varios meses, y el paciente no suele expresar síntomas como tales hasta que el nivel de hematocrito alcanza menos del 20%. En ese momento, pueden aparecer síntomas como debilidad, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, dolor de cabeza, palpitaciones y dificultad para respirar. Además, puede desarrollarse una insuficiencia cardíaca debido a la compensación cardíaca de alto rendimiento por la disminución de la oxigenación de los tejidos. La angina de pecho puede ocurrir en individuos predispuestos debido a la mayor demanda de trabajo cardíaco. La taquicardia, la hipotensión postural y la acidosis láctica son otros hallazgos comunes.

Menos comúnmente, la neutropenia y la trombocitopenia también se producirá, aunque por lo general no será tan grave como la anemia. En casos raros, el recuento absoluto de neutrófilos puede caer por debajo de 1000/mL y el recuento de plaquetas por debajo de 50.000/mL.

Homocisteína sérica elevada y aterosclerosis

El folato en la forma 5-metil THFA es un cosustrato requerido por la metionina sintasa cuando convierte la homocisteína en metionina. Como resultado, en el escenario de la deficiencia de folato, la homocisteína se acumula. Varios estudios clínicos recientes han indicado que la hiperhomocistinemia de leve a moderada está muy asociada a la enfermedad vascular aterosclerótica, como la enfermedad arterial coronaria (EAC) y el ictus. En este caso, la hiperhomocistinemia leve se define como una concentración plasmática total de 15-25 mmol/L y la hiperhomocistinemia moderada se define como 26-50 mmol/L.

Genest et al descubrieron que un grupo de 170 hombres con enfermedad coronaria prematura tenía un nivel medio de homocisteína significativamente mayor (13,7 ± 6,4). En otro estudio, Coull et al descubrieron que entre 99 pacientes con accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios (AIT), aproximadamente un tercio tenía un nivel elevado de homocisteína.

Los niveles elevados de homocisteína podrían actuar como factor aterogénico al convertir una placa estable en una lesión inestable y potencialmente oclusiva. Wang et al descubrieron que en los pacientes con síndromes coronarios agudos, los niveles de homocisteína y de proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) eran significativamente mayores. La MCP-1 es una quimiocina que se caracteriza por la capacidad de inducir la migración y la activación de los monocitos y, por tanto, puede contribuir a la patogénesis de la EAC. Se cree que la homocisteína tiene propiedades aterogénicas y protrombóticas a través de múltiples mecanismos.

Bokhari et al descubrieron que entre los pacientes con EAC, el nivel de homocisteína se correlaciona de forma independiente con la función sistólica del ventrículo izquierdo. Se desconoce el mecanismo, pero puede deberse a un efecto tóxico directo de la homocisteína sobre la función miocárdica independiente de su efecto sobre la aterosclerosis coronaria.

Aunque múltiples estudios observacionales han encontrado una asociación positiva entre los niveles elevados de homocisteína en plasma y el aumento del riesgo de aterosclerosis, los ensayos aleatorios no han podido demostrar la utilidad del tratamiento de reducción de la homocisteína para otros resultados distintos del ictus. En el ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2, los suplementos que combinaban ácido fólico y vitaminas B-6 y B-12 no redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con enfermedad vascular. Del mismo modo, en el ensayo de Bonaa et al, el tratamiento con vitaminas B no redujo el riesgo de enfermedad cardiovascular recurrente tras un infarto agudo de miocardio.

Aunque el riesgo de complicaciones cardíacas no se redujo con la corrección de la hiperhomocisteinemia mediante la administración de suplementos, varios estudios han documentado una reducción del ictus con la administración de suplementos. Dos meta-análisis demostraron una reducción estadísticamente significativa del riesgo de ictus con la suplementación de ácido fólico a dosis bajas (0,4-0,8 mg de ácido fólico al día).

Complicaciones del embarazo

Las posibles complicaciones del embarazo secundarias al estado del folato materno pueden incluir el aborto espontáneo, el desprendimiento de la placenta, las malformaciones congénitas (p. ej., defecto del tubo neural) y el retraso grave del lenguaje en la descendencia. En una revisión de la literatura, Ray et al examinaron 8 estudios que demostraron la asociación entre la hiperhomocistinemia y el desprendimiento/infarto de la placenta. La deficiencia de folato también fue un factor de riesgo para el desprendimiento/infarto de la placenta, aunque menos significativo estadísticamente.

Varios ensayos observacionales y controlados han demostrado que los defectos del tubo neural pueden reducirse en un 80% o más cuando se inicia la administración de suplementos de ácido fólico antes de la concepción. En países como Estados Unidos y Canadá, la política de enriquecimiento generalizado de la harina con ácido fólico ha resultado eficaz para reducir el número de defectos del tubo neural.

Aunque no se entiende el mecanismo exacto, una escasez relativa de folato puede exacerbar una predisposición genética subyacente a los defectos del tubo neural.

En un estudio observacional prospectivo realizado en Noruega, donde los alimentos no están fortificados con ácido fólico, la falta de suplementación con ácido fólico desde 4 semanas antes hasta 8 semanas después de la concepción se asoció con un mayor riesgo de retraso grave del lenguaje en el niño a la edad de 3 años. No se informó de ninguna asociación entre la suplementación con ácido fólico y las habilidades motoras gruesas.

Un estudio de cohorte prospectivo noruego más reciente reexaminó el uso materno de ácido fólico suplementario antes y durante el embarazo y demostró una asociación entre el autismo infantil y la falta de suplementación. No hubo asociación entre la suplementación materna de ácido fólico y el síndrome de Asperger infantil o el trastorno generalizado del desarrollo no especificado.

Efectos sobre los carcinógenos

Históricamente se ha asociado la disminución del estado del folato con una mayor carcinogénesis. Ya en 2002, los autores citaron datos epidemiológicos y de laboratorio que demostraban que la ingesta de ácido fólico estaba inversamente relacionada con el riesgo de cáncer de colon. Los mecanismos propuestos por los que la deficiencia de ácido fólico conducía a un aumento de la carcinogénesis incluían roturas cromosómicas debido a la incorporación masiva de uracilo en el ADN humano. y roturas de la cadena de ADN e hipometilación dentro del gen P53.

Más recientemente, varios estudios han demostrado que la suplementación con ácido fólico puede, de hecho, aumentar el riesgo de cáncer.

Un ensayo clínico controlado y aleatorizado realizado entre 1994 y 2004 en el que se examinó el uso de ácido fólico para la prevención de adenomas colorrectales no sólo demostró que la suplementación con ácido fólico no redujo el riesgo de adenoma colorrectal, sino que sugirió que esta suplementación puede aumentar el riesgo de neoplasia colorrectal. Este estudio demostró que la suplementación con ácido fólico aumentaba el riesgo de tener 3 o más adenomas.

Antes de este estudio, los autores habían observado un aumento de la tasa de carcinomas colorrectales en Estados Unidos y Canadá en la década de 1990, que se relacionaba temporalmente con la aplicación de las políticas gubernamentales de suplementación obligatoria de ácido fólico. Plantearon la hipótesis de que la adición de suplementos de ácido fólico a las dietas estadounidense y canadiense era responsable, al menos en parte, del aumento de los cánceres colorrectales.

Las conclusiones a las que llegaron los autores que estudiaron el aumento de las tasas de cánceres colorrectales tras un programa de fortificación con ácido fólico en Chile fueron similares. La administración de suplementos de ácido fólico también se ha implicado en el desarrollo del cáncer de próstata, y los investigadores bioquímicos han demostrado que el aumento de los niveles de ácido fólico conducía a una regulación a la baja dependiente de la dosis de los genes supresores de tumores en el cáncer de mama.

En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, sin embargo, la suplementación con ácido fólico puede reducir el riesgo de cáncer colorrectal. Una revisión sistemática y un metanálisis de 10 estudios que informaron sobre 4.517 pacientes encontraron un efecto protector global de la suplementación con ácido fólico sobre el desarrollo de cáncer colorrectal en esta población, con un cociente de riesgo agrupado de 0,58 (intervalo de confianza del 95%, 0,37-0,80).

El debate sobre la seguridad de la administración generalizada de suplementos de ácido fólico continuará sin duda en la literatura médica en los próximos años. Se debe tener cuidado de que los individuos no consuman una cantidad de ácido fólico superior a la recomendada en la dieta, y se debe prestar especial atención a los pacientes con antecedentes de adenomas colorrectales y a los que tienen un alto riesgo de padecer cáncer.

Efectos sobre la función cognitiva

Varios estudios han demostrado que un nivel elevado de homocisteína se correlaciona con el deterioro cognitivo. En el estudio clásico de Herbert, en el que un sujeto humano (él mismo) estaba en deficiencia de folato inducida por la restricción de la dieta, observó que los efectos del SNC, incluyendo la irritabilidad, la falta de memoria y el insomnio progresivo, aparecieron en 4-5 meses. Curiosamente, se informó de que todos los síntomas del SNC desaparecían en las 48 horas siguientes a la ingesta de folato por vía oral.

Los niveles bajos de folato y altos de homocisteína son un factor de riesgo para el deterioro cognitivo en adultos mayores de alto funcionamiento y el nivel alto de homocisteína es un predictor independiente de deterioro cognitivo entre los pacientes geriátricos de estancia prolongada.

Mecánicamente hablando, la teoría actual propone que el folato es esencial para la síntesis de S- adenosilmetionina, que participa en numerosas reacciones de metilación. Este proceso de metilación es fundamental para la base bioquímica del correcto funcionamiento neuropsiquiátrico.

A pesar de la asociación entre un nivel elevado de homocisteína y una función cognitiva deficiente, el tratamiento para reducir la homocisteína mediante la administración de suplementos de vitaminas B-12 y B-6 no se asoció a una mejora del rendimiento cognitivo al cabo de dos años en un ensayo aleatorio a doble ciego en adultos mayores sanos con niveles elevados de homocisteína.

Demografía relacionada con el sexo y la edad

Las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo de desarrollar una deficiencia de folato debido a sus mayores necesidades.

Ciertas personas mayores también pueden ser más susceptibles a la deficiencia de folato, como resultado de su predisposición a los cambios del estado mental, el aislamiento social, la baja ingesta de verduras de hoja y frutas, la desnutrición y las condiciones médicas comórbidas. El mayor riesgo parece darse entre las poblaciones de bajos ingresos y los ancianos institucionalizados; el riesgo es menor en la población de ancianos que viven en libertad. De hecho, el análisis de la cohorte NHANES 2003-2006 mostró que los adultos mayores de 50 años son los más propensos a recibir un exceso de ácido fólico debido al consumo tanto de alimentos fortificados como de suplementos que lo contienen.

Un estudio de 2.922 niños en un estudio de cohorte basado en la población reveló una asociación entre la ingesta temprana de ácido fólico y un menor peso corporal e índice de masa corporal (IMC). Esto requiere más investigación.