Deferoxamina

Antídoto

La deferoxamina es un quelante relativamente selectivo del hierro producido por el organismo Streptomyces pilosus y es el antídoto de elección para las intoxicaciones graves por hierro. Las directrices para el uso de la DFO, la vía de administración, la duración de la terapia y la dosificación no están claras, aunque pueden extraerse recomendaciones generales de la experiencia clínica y de varios estudios30,31,36 (Recuadro 72-1).

La DFO se combina con el hierro para formar el complejo hierro-DFO conocido como ferrioxamina, que luego se excreta por los riñones. La ferrioxamina da a la orina el color «rosa vin» descrito clásicamente, que en realidad es de naranja a marrón rojizo. El DFO tiene un volumen de distribución de 0,6 L/kg y una vida media de 10 a 30 minutos y se metaboliza rápidamente en el hígado a productos inactivos. Se une al hierro en una proporción molar de 1:1, con 100 mg de DFO uniendo 9 mg de hierro. La ferrioxamina tiene un volumen de distribución de 0,2 L/kg. La DFO se une al hierro libre circulante en estado férrico. La DFO también quela el hierro férrico de la ferritina y la hemosiderina. El DFO no se une al hierro presente en la hemoglobina, la mioglobina, la transferrina o los citocromos. Sin embargo, existen otros mecanismos que probablemente sean responsables del efecto protector del DFO; dado que tiene un volumen de distribución de 0,6 L/kg (lo que indica difusión intracelular), es probable que se una tanto al hierro citosólico como al intramitocondrial, previniendo la lesión mitocondrial.

Las indicaciones para el tratamiento de quelación con DFO son (1) concentración sérica máxima de hierro mayor o igual a 500 μg/dL; (2) toxicidad clínica significativa (es decir, síntomas gastrointestinales graves, alteración del estado mental, acidosis metabólica, hipoperfusión, inestabilidad cardiovascular); y (3) antecedentes de ingestión significativa y una radiografía abdominal que demuestre un número significativo de pastillas a pesar de los intentos de descontaminación gastrointestinal. Los pacientes con concentraciones máximas de hierro entre 350 y 500 μg/dL deben ser evaluados para la terapia de quelación de forma individual; la presencia de síntomas clínicos significativos obliga al tratamiento.

En el pasado, se propuso una prueba de provocación de DFO positiva como indicación para la terapia de quelación, particularmente en entornos en los que los niveles de concentración de hierro no son fácilmente obtenibles. Esta prueba se realizaba administrando una dosis intramuscular de DFO y luego observando la orina para ver el color rosa vin. La capacidad de detectar este cambio de color en la orina es subjetiva, es cualitativa y requiere muestras de orina previas a la quelación para su comparación. Varios estudios han encontrado que este cambio de color de la orina es un marcador insensible para la presencia de concentraciones séricas de hierro significativamente elevadas o una intoxicación grave por hierro.18,37 Por lo tanto, la ausencia de orina vin rose no descarta una toxicidad grave por hierro. Por lo tanto, la prueba de provocación con DFO ya no se recomienda como guía para determinar la necesidad de una terapia de quelación adicional.

Aunque el DFO puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, el método preferido para el tratamiento de la intoxicación aguda por hierro es una infusión intravenosa continua. Debido a la corta vida media del DFO, los beneficios de la exposición constante tanto al hierro libre circulante como al pool de hierro lábil, esta vía es más ventajosa. También se ha demostrado que la administración intravenosa de DFO es más eficaz en la eliminación de hierro que la administración intramuscular.

El DFO debe administrarse a una tasa inicial de 15 mg/kg/h. Ha habido un debate considerable sobre la dosis máxima de DFO que debe administrarse. Esto se debe a la preocupación por la hipotensión inducida por el DFO y por su posible relación con el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria del adulto.38 Aunque el prospecto indica que la dosis máxima debe ser de 6 g/día, ha habido numerosos casos en los que se han administrado dosis de hasta 35 a 45 mg/kg/hora o de 16 a 20 g/día a pacientes gravemente enfermos sin que se produjeran complicaciones.39 El factor limitante en el uso del DFO es el desarrollo de hipotensión; la dosificación debe ajustarse según la respuesta del paciente y el desarrollo de efectos secundarios. En caso de intoxicación grave, puede ser necesario el soporte de la presión arterial con fluidos y vasopresores para administrar altas dosis de DFO. La dosificación del DFO se basa en la cantidad de «hierro libre»; en teoría, pues, deben administrarse dosis más altas en las primeras 24 horas. Algunos investigadores han recomendado bolos intermitentes de DFO o una «dosis de carga» inicial seguida de una tasa de infusión reducida.40 Es necesaria una hidratación adecuada antes y durante el tratamiento con DFO porque la administración aguda de DFO puede reducir la tasa de filtración glomerular.41

La duración del tratamiento con DFO es variable, y las directrices publicadas para la interrupción del tratamiento con DFO son vagas, y en ocasiones son engañosas o no están respaldadas por datos científicos. Los criterios racionales para la interrupción de la DFO son (1) la resolución de los signos y síntomas clínicos de la intoxicación sistémica por hierro, en concreto la acidosis por brecha aniónica y el shock; (2) la desaparición de las píldoras de hierro radiopacas en las radiografías abdominales repetidas; y (3) el retorno del color normal de la orina si la orina de color rosa vino estaba presente inicialmente. Algunos investigadores han defendido el uso de una relación hierro/creatinina en orina para determinar el punto final de la quelación; sin embargo, esta medida necesita una mayor validación clínica y no está disponible en la mayoría de los entornos clínicos.42

Los posibles efectos adversos de la administración de DFO en la intoxicación aguda por hierro son hipotensión, erupción cutánea y sepsis por Yersinia enterocolitica. Aunque se desconoce el mecanismo de la hipotensión, ésta puede ser causada por la liberación de histamina y está relacionada con la velocidad de infusión de DFO. La tasa máxima de administración antes de que se produzca la hipotensión es de 45 mg/kg/hora; los informes en humanos han demostrado tasas de infusión de hasta 35 mg/kg/hora sin que se produzca hipotensión.43 Se ha notificado sepsis por Yersinia enterocolitica en pacientes que reciben tratamiento con DFO.44,45 El DFO actúa como sideróforo, suministrando hierro a la bacteria y aumentando así su virulencia. Cualquier paciente que presente fiebre, náuseas, diarrea o síntomas pulmonares durante o después del tratamiento con DFO necesita una evaluación de la infección, incluyendo cultivos de sangre y heces para este patógeno.

La infusión continua de DFO durante más de 24 horas se ha asociado con el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria del adulto.38 Sin embargo, la validez de esta asociación sigue siendo controvertida porque se ha informado de que la propia intoxicación por hierro causa secuelas pulmonares similares. Se postula que el mecanismo de acción de este efecto adverso es la producción de radicales libres en los pulmones tras una exposición prolongada al DFO. Sin embargo, el hierro también puede generar radicales libres capaces de producir daños alveolares. La posibilidad de producir el síndrome de dificultad respiratoria del adulto en un paciente con intoxicación grave por hierro no debe limitar el uso del DFO. Un tratamiento de apoyo agresivo, una monitorización cuidadosa y la interrupción adecuada del tratamiento con DFO deberían prevenir esta complicación. Un autor ha sugerido administrar las 24 horas iniciales de infusión continua de deferoxamina, seguidas de 12 horas alternas de infusión de DFO con un paréntesis de 12 horas para permitir la excreción de ferrioxamina.

Las mismas directrices para la administración de DFO deben aplicarse a la paciente embarazada sin preocuparse por los efectos adversos del DFO sobre el feto. Los estudios en animales y en humanos han demostrado que ni las cantidades tóxicas de hierro ni el DFO atraviesan la placenta.46,47 La muerte fetal es el resultado de la muerte materna, no de los efectos del hierro o del DFO en el feto.

Se está investigando un nuevo quelante del hierro por vía oral, la 1,2-dimetil-3-hidroxipirida-4-ona (L1, deferiprona) para el tratamiento de pacientes con sobrecarga crónica de hierro.48 Recientemente se ha demostrado que la deferiprona oral es eficaz para reducir la mortalidad en un modelo de intoxicación aguda por hierro en roedores.49 No se ha estudiado su seguridad y eficacia en la sobredosis de hierro en humanos.