Daclizumab: Desarrollo, ensayos clínicos y aspectos prácticos del uso en la esclerosis múltiple

Efectos adversos graves

A lo largo de los ensayos clínicos, daclizumab ha sido relativamente bien tolerado, pero con el tiempo han surgido algunos problemas de seguridad. Los efectos adversos más graves que pueden asociarse al tratamiento con daclizumab incluyen anomalías en las pruebas de función hepática, reacciones cutáneas, infecciones y fenómenos autoinmunes. Cada una de estas categorías se discute en detalle a continuación, incluyendo la incidencia de cada efecto adverso frente a los comparadores en los ensayos clínicos (Tabla 4). También es importante tener en cuenta la formulación y la vía de administración de daclizumab al hablar de los efectos adversos, ya que en estudios anteriores se utilizó daclizumab intravenoso (DAC-IV; ZenapaxTM), y en otros se utilizaron inyecciones subcutáneas de daclizumab .

Un artículo reciente publicado por Giovannoni et al. ofrece un análisis conjunto de los acontecimientos adversos de los estudios SELECT, DECIDE, OBSERVE, SELECTION, SELECTED y EXTEND, que abarcaron a 2.236 pacientes con 5.214 pacientes-años de exposición a daclizumab (un máximo de 6,5 años). Los acontecimientos adversos en el contexto del uso de daclizumab se estratificaron según la dosis recibida, ya sea 150 mg (n = 1943) o 300 mg (n = 293). Es importante señalar que no se incluyeron los datos del comparador debido a la heterogeneidad de los estudios. En general, el 16% (n = 354) de los pacientes que recibieron daclizumab experimentaron un efecto adverso grave distinto de la recaída de la EM. La mayoría de los eventos adversos fueron de gravedad leve (n = 546; 24%) o moderada (n = 1080; 48%), y el 13% de los pacientes (n = 299) que recibieron daclizumab tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a un evento adverso distinto de la recaída de la EM. Los resultados de cada estudio individual se comentarán a continuación.

Anormalidades en las pruebas de enzimas hepáticas

Se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas con daclizumab en ensayos clínicos, así como casos de hepatitis autoinmune. En el estudio CHOICE, el porcentaje de pacientes que experimentaron hepatitis tóxica (grado de elevación de las enzimas hepáticas no delineado) fue del 0% en el grupo de IFN/placebo, del 0% en el grupo de IFN/dosis baja de DAC-SQ1 y del 1,3% en el grupo de IFN/dosis alta de DAC-SQ1 . Sin embargo, se observó que 4 pacientes que recibieron DAC-SQ1 interrumpieron el tratamiento debido a la elevación de las enzimas hepáticas, además de cefalea, pirexia y erupción cutánea.

En el ensayo SELECT, un porcentaje similar de pacientes de cada grupo desarrolló elevaciones de las enzimas hepáticas de 1 a 3 y de 3 a 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) (Tabla 4) . Sin embargo, los pacientes que recibieron DAC-β 150 mg o 300 mg fueron más propensos a presentar elevaciones de las enzimas hepáticas de > 5 veces el ULN que con placebo (4% de los pacientes con DAC-β 150 mg, 4% de los pacientes con DAC-β 300 mg frente a < 1% de los pacientes con placebo). Se observó que los aumentos observados en las enzimas hepáticas se produjeron más tarde en el período de tratamiento (inicio medio en el día 308) y se resolvieron en un tiempo medio de 62 días (rango 39,5-98 días). Además, es importante señalar que 2 pacientes del grupo de DAC-β 150 mg presentaron elevaciones de las enzimas hepáticas asociadas a infecciones por hepatitis B y citomegalovirus. En cuanto a la continuación del tratamiento, 7 de los 17 pacientes en los que las enzimas hepáticas eran > 5 veces el ULN pudieron continuar o reanudar el tratamiento después de la resolución de esta elevación; lo que es importante, ninguno de estos pacientes que reanudaron el tratamiento con DAC-β tuvo una recurrencia de la elevación de las enzimas hepáticas en los 5 meses siguientes.

Los ensayos SELECTION y SELECTED, como se mencionó anteriormente, fueron estudios de extensión del ensayo SELECT. En el estudio SELECTION, hubo porcentajes similares de pacientes que desarrollaron una elevación de las enzimas hepáticas > 5 veces el ULN en todos los grupos de tratamiento (tanto DAC-β 150 mg como 300 mg) durante una extensión de 1 año. Sin embargo, la proporción de pacientes que recibieron DAC-β 150 mg (todos los grupos) que tuvieron > 5 veces el ULN fue del 1,2% (n = 3/258) frente al 3,1% (n = 8/259) de los pacientes que recibieron DAC-β 300 mg. Diez de estos 11 pacientes que tuvieron una elevación de las enzimas hepáticas > 5 veces el ULN pudieron reanudar el tratamiento con DAC-β sin recidivas. Sin embargo, 1 paciente del grupo de lavado/reinicio de DAC-β 300 mg no reanudó el tratamiento debido al desarrollo de una hepatitis autoinmune que, lamentablemente, le causó la muerte. En el estudio SELECTED, todos los pacientes recibían DAC-β 150 mg (n = 410); la aparición de elevaciones de las enzimas hepáticas ≥ 3 veces el ULN fue del 9%, > 5 veces el ULN fue del 4%, y 10 veces el ULN fue del 3%. Dos pacientes del estudio SELECTED tuvieron una elevación de las enzimas hepáticas > 3 veces el ULN con elevación de los niveles de bilirrubina 2 veces el ULN mientras recibían DAC-β. Un caso de elevación de las enzimas hepáticas que se produjo después de la interrupción del tratamiento se consideró relacionado con el uso de ácido valproico, y el otro caso se produjo 8 semanas después de la interrupción del tratamiento en el entorno de los suplementos de hierbas y el uso de un medicamento que contiene paracetamol .

El estudio DECIDE, que comparó DAC-β 150 mg subcutáneo con IFN-β1a, informó de la elevación de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el ULN en el 6% de los pacientes con DAC-β frente al 3% de los pacientes con IFN-β1a . Además, las elevaciones de las enzimas hepáticas se produjeron en el primer año de tratamiento con IFN, en comparación con las que se produjeron por igual a lo largo del período en que los pacientes fueron tratados con DAC-β. Un paciente de cada grupo de tratamiento tenía una AST/ALT > 3 veces el ULN, junto con una bilirrubina total de > 2 veces el ULN.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas notificadas en el entorno de daclizumab incluyen erupción cutánea, eczema, dermatitis alérgica, eritema, erupción medicamentosa, eritema nodoso, psoriasis, erupción cutánea tóxica, urticaria, dermatitis exfoliativa, granuloma anular recurrente y eritema multiforme . También se notificaron casos de DRESS y de síndrome de Stevens-Johnson en los ensayos DECIDE y SELECTED, respectivamente, pero tras la adjudicación por parte de un dermatólogo central se consideraron erupciones de hipersensibilidad retardada al fármaco . En general, la mayoría de las reacciones cutáneas son leves, pueden tratarse con esteroides tópicos y no impiden el uso de daclizumab. En cuanto a la etiología de las reacciones cutáneas observadas con daclizumab, se considera que, dada la presencia de infiltrados linfocíticos CD56+ en las biopsias, estas reacciones cutáneas están relacionadas con los efectos inmunomoduladores de daclizumab, en particular sobre las células NK.

En el estudio CHOICE, la erupción fue un efecto secundario algo común entre los participantes. En el grupo de IFN/placebo, el 8% informó de sarpullido frente al 18% en los grupos de IFN/dosis baja de DAC-SQ1 y el 8% en los grupos de IFN/dosis alta de DAC-SQ1 (13,3% de los pacientes de DAC-SQ1 en general) . Como se ha mencionado anteriormente, se observó que 4 pacientes que recibían DAC-SQ1 interrumpieron el tratamiento debido a una erupción cutánea, además de cefalea, pirexia y elevación de las enzimas hepáticas.

En el ensayo SELECT se observó que un mayor número de pacientes tuvo acontecimientos cutáneos en los grupos de daclizumab que en el grupo de placebo. Se produjeron acontecimientos cutáneos graves en 2 pacientes en el grupo de DAC-β 150 mg y 3 en el grupo de 300 mg frente a ninguno en el grupo de placebo . Estos acontecimientos cutáneos graves consistieron en eritema nodoso, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, sarpullido y dermatitis alérgica. Un paciente que desarrolló una erupción cutánea grave con DAC-β falleció como consecuencia de las complicaciones trombóticas de un absceso en el psoas que provocó una colitis isquémica aguda. En el ensayo SELECTION, 6 pacientes (1%) desarrollaron acontecimientos cutáneos graves: erupción medicamentosa y eczema en el grupo de inicio del tratamiento con DAC-β 150 mg, pitiriasis rubra piliaris en el grupo de lavado/reinicio de 150 mg, y dermatitis exfoliativa, urticaria y erupción medicamentosa con eczema en el grupo de tratamiento continuo con DAC-β 300 mg . En el ensayo SELECTED, el 2% de los pacientes que tomaban DAC-β (n = 8) notificaron acontecimientos cutáneos graves, como urticaria (n = 2), dermatitis alérgica, psoriasis eritrodérmica, síndrome de Stevens-Johnson (pero la consulta dermatológica no confirmó este diagnóstico) y erupción cutánea tóxica. El 28% de los pacientes informaron de acontecimientos cutáneos, la mayoría de los cuales se consideraron leves. Los efectos secundarios cutáneos provocaron la interrupción del DAC-β en el 3% de los pacientes.

El ensayo DECIDE informó de la aparición de acontecimientos cutáneos en el 37% de los pacientes que recibieron DAC-β en comparación con el 19% de los pacientes que recibieron IFN-β1a . Los acontecimientos cutáneos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5% de los pacientes que tomaron DAC-β y en el 1% de los pacientes que recibieron IFN-β1a . Los más frecuentes de estos acontecimientos fueron la erupción cutánea (7%) y el eczema (4%) (Tabla 4). Los acontecimientos cutáneos graves se produjeron en el 2% del grupo de DAC-β frente al < 1% del grupo de IFN-β1a, e incluyeron dermatitis y angioedema.

Krueger et al. publicaron un trabajo adicional en el que se examinaban los acontecimientos adversos cutáneos observados en el estudio DECIDE, así como su posterior tratamiento . Se observó que los acontecimientos adversos cutáneos representaron el 30% (43/142) y el 6% (7/112) de las interrupciones del tratamiento en los grupos de DAC-β e IFN-β1a, respectivamente. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que experimentaron acontecimientos cutáneos pudieron seguir con el tratamiento (el 81% en DAC-β y el 90% de los pacientes de IFN-β1a). Además, la mayoría de los pacientes con acontecimientos adversos cutáneos leves o moderados no requirieron tratamiento con corticosteroides o fueron tratados únicamente con corticosteroides tópicos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con acontecimientos adversos cutáneos graves (17/21 de los pacientes con DAC-β y 1/3 de los pacientes con IFN-β1a) recibieron corticosteroides sistémicos.

Infecciones graves

En el estudio CHOICE, las infecciones fueron el acontecimiento adverso de grado 3 más frecuente, produciéndose en el 3% (n = 2) del grupo de IFN/placebo y en el 7% (n = 10) de los grupos de IFN/DAC-SQ1 combinados . El riesgo de infecciones graves aumentó en los pacientes que recibieron DAC-SQ1 (5%) en comparación con IFN/placebo (1%). Sin embargo, en este estudio no se notificaron infecciones oportunistas ni muertes. En general, el estudio SELECT informó de que el 2% de los pacientes que recibieron DAC-β (n = 9/153) tuvieron infecciones graves frente al 0% de los pacientes que recibieron placebo . De los pacientes que tuvieron una infección grave mientras recibían el tratamiento del estudio (n = 7), 1 interrumpió el tratamiento debido a la infección, pero 6 pudieron reanudar el tratamiento tras la resolución de la infección. Las infecciones por el virus del herpes oral fueron similares en todos los grupos de tratamiento: 5% (n = 10) en el grupo de placebo, 5% (n = 10) en el grupo de DAC-β 150 mg y 6% (n = 13) en el grupo de DAC-β 300 mg, pero un paciente de cada grupo desarrolló herpes zoster.

El ensayo DECIDE informó de infecciones graves en el 4% de los pacientes que recibieron DAC-β frente al 2% de los que recibieron IFN-β1a . Dichas infecciones incluyeron ITU, neumonía, apendicitis, celulitis e infección viral. Durante el estudio no se notificaron casos de encefalitis infecciosa ni de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Fenómenos autoinmunes

El estudio CHOICE no observó la aparición de fenómenos autoinmunes específicos en los pacientes que tomaban DAC-SQ1 . Sin embargo, en el ensayo SELECT se observaron posibles fenómenos adversos graves inmunomediados en pacientes que tomaban DAC-β 300 mg (cada uno n = 1): tiroiditis autoinmune, enfermedad de Crohn, hipersensibilidad y linfadenopatía . En el ensayo SELECTION, hubo un caso de hepatitis autoinmune en un paciente que recibía DAC-β que provocó la muerte . Además, el estudio SELECTION informó de 1 caso de enfermedad de Graves (hipertiroidismo) y de glomerulonefritis, así como de 2 casos de colitis ulcerosa en el grupo de tratamiento continuo con 300 mg de DAC-β. El ensayo SELECTED informó de 3 casos de colitis ulcerosa, 1 caso de enfermedad de Crohn y 1 caso de hepatitis autoinmune, todos ellos ocurridos en pacientes que recibieron DAC-β 150 mg. En el mayor estudio sobre DAC-β, el estudio DECIDE, no se identificaron específicamente casos de fenómenos autoinmunes. Sin embargo, la información de prescripción estadounidense de DAC-β indica una incidencia del 32% de «trastornos inmunomediados» en los pacientes que recibieron DAC-β frente al 12% de los pacientes que recibieron IFN-β1a. No está claro qué afecciones se incluyeron en esta categoría aparentemente amplia, ya que esta estadística no se discute en el documento de DECIDE ni se desarrolla en la información de prescripción de los Estados Unidos.

En el análisis integrado de Giovannoni et al. de los acontecimientos adversos asociados con el uso de daclizumab, se informó de que la incidencia acumulada de posibles trastornos autoinmunes fue del 1,4%, y de posibles acontecimientos adversos autoinmunes graves fue del 0,4% en todos los ensayos clínicos . Se observó que la tiroiditis autoinmune fue el trastorno autoinmune más común en general, ya que se produjo en 6 pacientes en todos los ensayos clínicos y con una incidencia acumulada del 0,3%. De los 10 acontecimientos adversos autoinmunes graves, 3 fueron hepatitis autoinmune, 1 de los cuales resultó en insuficiencia hepática y muerte. Otros trastornos autoinmunes graves fueron la tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Graves, la enfermedad celíaca, el síndrome similar al lupus, la miastenia gravis, la anemia perniciosa y el síndrome de Reiter, cada uno de los cuales se notificó en un paciente en los ensayos clínicos. De nuevo, es importante señalar que este análisis no tuvo en cuenta los datos de los comparadores.

Malignidades

El riesgo de malignidad es una consideración importante con el uso de medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores, particularmente a largo plazo. En el estudio CHOICE, 2 pacientes que tomaban DAC-SQ1 desarrollaron una neoplasia. Uno de ellos desarrolló cáncer de mama (carcinoma ductal in situ) > 1 año después de la última dosis de DAC-SQ1, y 1 paciente tuvo una recidiva de pseudomixoma peritonei . En el ensayo SELECT se observó el desarrollo de 4 neoplasias: 2 casos de carcinoma cervical (1 en el grupo de placebo y 1 en el grupo de DAC-β 150 mg) y 2 casos de melanoma (ambos en el grupo de DAC-β 300 mg). En el estudio SELECTION, hubo 1 paciente en el grupo de inicio de tratamiento que recibió DAC-β 300 mg que desarrolló cáncer de mama . En el estudio SELECTED se observó 1 caso de cáncer de mama, de carcinoma de células basales, de cáncer anal y de tumor carcinoide pulmonar en pacientes que recibieron DAC-β. El estudio DECIDE de fase III informó de 8 casos de neoplasia en el grupo de IFN-β1a (cáncer de endometrio, melanoma maligno, carcinoma pancreático metastásico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas cervical, carcinoma de células escamosas oral, seminoma testicular, y una neoplasia lingual maligna) y 7 casos de neoplasia en el grupo DAC-β (carcinoma de células basales, neoplasia cerebral maligna, carcinoma ductal de mama invasivo, carcinoma de células escamosas del labio, cáncer de tiroides, carcinoma de células transicionales y cáncer de útero) (Tabla 4) . Aunque estos resultados no indican un mayor riesgo de malignidad asociado al uso de daclizumab a corto plazo, no se puede excluir el riesgo de malignidad asociado al uso a largo plazo.

Eventos adversos comunes

Infecciones

En el estudio CHOICE, el 16% de los pacientes del grupo de IFN/placebo desarrolló una infección del tracto respiratorio superior frente al 15% y el 23% de los grupos de dosis bajas y altas de DAC-SQ1, respectivamente . Además, el 18% de los pacientes del grupo de IFN/placebo desarrollaron una infección de las vías respiratorias superiores, frente al 22% y el 13% de los grupos de dosis bajas y altas de DAC-SQ1, respectivamente. En el ensayo SELECT se observó una incidencia similar de infección de las vías respiratorias superiores (7% en el grupo de placebo frente a 9% y 11% en los grupos de DAC-β de 150 mg y 300 mg, respectivamente) y de nasofaringitis (15% en el grupo de placebo frente a 14% en ambos grupos de DAC-β) en todos los grupos del estudio . La aparición de nasofaringitis (12,8% en los grupos de DAC-β 150 mg y 12,7% en los grupos de DAC-β 300 mg) y de infección respiratoria superior (8,6% en los grupos de DAC-β 150 mg y 6,6% en los grupos de DAC-β 300 mg) también se mantuvo estable a lo largo del estudio SELECTION. En el estudio DECIDE, el 13% (n = 124/922) de los pacientes que recibieron IFN-β1a y el 16% (n = 149/919) de los pacientes que recibieron DAC-β 150 mg desarrollaron infección del tracto respiratorio superior; el 21% (n = 197/922) de los pacientes que recibieron IFN-β1a y el 25% (n = 226/919) que recibieron DAC-β 150 mg desarrollaron nasofaringitis. Aunque no se informa de las pruebas estadísticas de las diferencias en la incidencia de estas infecciones en los ensayos clínicos mencionados anteriormente, parece que daclizumab se asocia con un riesgo ligeramente elevado de infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis; sin embargo, este aumento observado no es inesperado dado el presunto aumento del riesgo de infección en general asociado al tratamiento inmunosupresor (Tabla 4).

Con respecto a las ITU, en el estudio CHOICE se informó de que el 16% de los pacientes del grupo de IFN/placebo desarrollaron ITU frente al 17% y el 23% de los grupos de dosis bajas y altas de DAC-SQ1, respectivamente. Los estudios SELECT/SELECTION no informaron específicamente sobre la aparición de ITU. Sin embargo, el estudio SELECTED (n = 410) observó el desarrollo de ITU en 3 pacientes que tomaban DAC-β (< 1%) . En el ensayo DECIDE, el 11% (n = 98/922) de los pacientes que recibieron IFN-β1a y el 10% (n = 96/919) de los pacientes que recibieron DAC-β desarrollaron ITU. En general, no parece haber un riesgo sustancialmente elevado de ITU en los pacientes que reciben daclizumab frente a IFN-β1a.

Reacciones o dolor en el lugar de la inyección

Efectos secundarios gastrointestinales

En cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales (GI), ha habido preocupación por los posibles efectos secundarios GI inflamatorios asociados a daclizumab. Según Giovannoni y otros, la incidencia acumulada de efectos adversos gastrointestinales inflamatorios en pacientes de todos los ensayos clínicos es del 1% (n = 26/2236), con una incidencia mayor en los pacientes que recibieron daclizumab 300 mg (2% frente a < 1% en la dosis de 150 mg). Los acontecimientos adversos graves notificados incluyen colitis ulcerosa (n = 6/2236), colitis (n = 2/2236), enfermedad de Crohn (n = 2/2236), colitis isquémica (n = 1/2236), colitis microscópica (n = 1/2236) y enterocolitis hemorrágica (n = 1/2236). Sin embargo, la incidencia acumulada notificada de cualquier acontecimiento adverso gastrointestinal fue del 25%, con un 2% de acontecimientos adversos gastrointestinales graves. Además, se han notificado náuseas y vómitos en el 3% de la población del ensayo clínico que recibió daclizumab. Se ha notificado diarrea en el 7% y estreñimiento en el 3%.

En el ensayo SELECTED, 6 pacientes (1%) notificaron acontecimientos gastrointestinales inflamatorios graves mientras recibían DAC-β, incluyendo colitis ulcerosa, colitis, enfermedad de Crohn y enterocolitis hemorrágica. Estos pacientes interrumpieron el tratamiento y fueron tratados en consecuencia, estabilizándose la mayoría de ellos sin reagudizaciones tras la interrupción del tratamiento del estudio y/o del tratamiento estándar adecuado para la colitis.

Otras anomalías de laboratorio

Aparte de la elevación de las enzimas hepáticas, no se notificaron alteraciones de laboratorio significativas asociadas a daclizumab en los estudios CHOICE, SELECT o DECIDE . Se notificaron algunos casos de linfopenia (< 0,8 × 109 células/l) y leucopenia (< 3,0 × 109 células/l) en los ensayos clínicos, pero la incidencia global sigue siendo baja (7% y 4%, respectivamente) .

Resumen de acontecimientos adversos

En general, los pacientes que recibieron DAC-SQ1 (CHOICE) o DAC-β (SELECT y DECIDE) tuvieron un riesgo similar de sufrir cualquier acontecimiento adverso que los grupos de placebo o comparador activo en cada ensayo clínico. Sin embargo, pareció haber un riesgo ligeramente mayor (1-10%) de cualquier acontecimiento adverso grave en los pacientes que recibieron daclizumab frente a los grupos de comparación (placebo o IFN). Los acontecimientos adversos se resumen en cada ensayo clínico en la Tabla 4.

Los acontecimientos cutáneos son una preocupación con el uso de daclizumab, y se informó de que en todos los ensayos clínicos, la incidencia de cualquier acontecimiento adverso cutáneo fue del 33% en los pacientes que recibieron daclizumab . Además, un estudio de 31 pacientes inscritos en un estudio de fase I de daclizumab (tanto en formulaciones intravenosas como subcutáneas) informó de que esta incidencia llegaba al 77%, y que la mayoría de los casos estaban relacionados con el eczema . Se produjeron acontecimientos cutáneos graves en < el 1% al 2% de los pacientes que recibieron daclizumab frente al 0% con placebo o el < 1% con IFN-β1a en todos los ensayos clínicos; el análisis integrado de Giovannoni et al. informó de que esta incidencia era del 2% en todos los ensayos clínicos (Tabla 4). En la experiencia del estudio DECIDE, aunque los acontecimientos adversos cutáneos fueron más frecuentes con DAC-β, la mayoría fueron leves o moderados, no requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos y no necesitaron la interrupción de daclizumab . La naturaleza de estos acontecimientos adversos se ha discutido anteriormente, pero se considera que está relacionada con los efectos inmunomoduladores de daclizumab sobre las células linfoides, incluidas las células NK.

En cuanto a las elevaciones en las pruebas de la función hepática, la incidencia general de elevación fue similar en todos los grupos de tratamiento, pero los pacientes que recibieron daclizumab tuvieron grados más altos de elevación de AST/ALT. Hubo un ligero aumento de las infecciones del tracto respiratorio superior (2-4% frente al comparador) con el uso de DAC-β en los estudios SELECT y DECIDE. Además, hubo una mayor incidencia de nasofaringitis (4-5% frente al comparador) en los estudios CHOICE y DECIDE, pero esta diferencia no se observó en el ensayo SELECT. No parece haber un riesgo significativamente mayor de malignidad o linfopenia con daclizumab en comparación con placebo o IFN-β1a. Sin embargo, la naturaleza a corto plazo de estos estudios no excluye un riesgo de malignidad con el uso de daclizumab a largo plazo.