Corteza entorrinal

Figura 1: Representación esquemática de la corteza entorrinal y su conectividad principal que ilustra su posición pivotal para mediar la comunicación entre la formación del hipocampo y el neocórtex. El giro dentado (DG), los campos 3 y 1 de Cornu ammonis (CA3, CA1) y el subículo son componentes de la formación del hipocampo. A. Vista lateral esquemática del hemisferio izquierdo del cerebro de la rata, indicando la posición y orientación de la corteza entorrinal y las regiones corticales adyacentes estrechamente asociadas, incluyendo el hipocampo. Abreviaturas: HF, formación del hipocampo; LEC, corteza entorrinal lateral; MEC, corteza entorrinal medial; OB, bulbo olfativo; PaS, parasubículo; PER, corteza perirrinal; POR, corteza postrinal, rf, fisura rinal (olfativa). B. Sección horizontal a través de la parte posterior del hemisferio izquierdo, tomada al nivel indicado por el cuadrado punteado en A, ilustrando esquemáticamente la arquitectura neuronal general y las subdivisiones de la corteza entorrinal y la formación hipocampal estrechamente asociada. Se ilustra la corteza entorrinal medial y lateral (verde claro y oscuro respectivamente) y las principales conexiones de la corteza entorrinal con las diferentes subdivisiones del hipocampo (véase el texto para más detalles). C. Vista esquemática posterolateral del hemisferio izquierdo, que ilustra la extensión completa de la corteza entorrinal con indicaciones de la organización en banda en paralelo a la fisura rinal. La línea amarilla indica el límite entre la subdivisión lateral y medial. D. Ilustración esquemática del cerebro de la rata, con la formación hipocampal expuesta del hemisferio derecho Se representa la extensión dorsoventral de la formación hipocampal, mostrando la organización longitudinal de la conectividad entorrinal-hipocampal utilizando un código de colores comparable al de la corteza entorrinal (latero-medial: gradiente rosa-azul en la CE relacionado con el gradiente dorsoventral de color similar en el hipocampo). E. Representación esquemática de la corteza entorrinal (tomada de C) resumiendo sus principales conexiones con énfasis en las diferencias entre la corteza entorrinal lateral y medial, LEC y MEC respectivamente, y entre las zonas que están posicionadas de forma diferente en relación con el surco rinal. Los nombres de las zonas conectadas se imprimen en el color de la subdivisión a la que están conectadas (verde oscuro para LEC y verde claro para MEC) y las flechas indican las conexiones eferentes/afectivas con toda la subdivisión (el mismo color) o preferentemente con cualquiera de las diferentes bandas lateral-medial (flechas impresas en los colores correspondientes rosa frente a azul para las bandas lateral frente a la medial). Se aprecian claras diferencias, como que la MEC está conectada preferentemente con las cortezas occipital visual-espacial, parietal y postrinal/parahipocampal y el preparasubiculum, mientras que la LEC está fuertemente conectada con las cortezas olfativa, insular, frontal y perirrinal. Adaptado de (Canto et al., 2008) con permiso.

La corteza entorrinal forma parte del lóbulo temporal medial o sistema de memoria del hipocampo y constituye la principal puerta de entrada entre la formación del hipocampo y el neocórtex. La corteza entorrinal ha atraído inicialmente la atención por sus fuertes conexiones recíprocas con la formación del hipocampo y su implicación en ciertos trastornos cerebrales.

• 1 Definición e historia
• 2 Organización y conectividad
• 3 Neuronas, capas, y redes
• 4 Relevancia funcional de la corteza entorrinal
• 5 La corteza entorrinal y la enfermedad
• 6 Perspectiva
• 7 Referencias
• 8 Lecturas adicionales
• 9 Enlaces externos
• 10 Véase también

Definición e historia

La corteza entorrinal (área 28 de Brodmann; Brodmann, 1909) constituye la principal puerta de entrada entre la formación del hipocampo y el neocórtex. El nombre de corteza entorrinal (dentro del rinal) deriva del hecho de que está parcialmente encerrada por el surco rinal (olfativo). Junto con la formación del hipocampo y las porciones vecinas de la región parahipocampal forma un sustrato principal que media la memoria consciente (declarativa).

El interés por la corteza entorrinal surgió a finales del siglo XIX cuando Ramón y Cajal, en sus estudios seminales sobre la anatomía del sistema nervioso, describió una parte peculiar de la corteza temporal posterior que estaba tan fuertemente conectada con la formación del hipocampo que sugirió que la importancia fisiológica de esta última estructura estaría relacionada con la de la corteza entorrinal, y en ese momento asumió que la corteza entorrinal, y por tanto la formación del hipocampo, formaba parte del sistema olfativo, procesando la información del olor (Ramón y Cajal, 1902). Esta última connotación funcional no encajaba bien con las ideas que surgieron a finales de los años cincuenta de que el hipocampo era un actor principal en los procesos de memoria consciente en los seres humanos (Scoville y Milner, 1957). El interés por la corteza entorrinal volvió a surgir a raíz de los informes que describían la existencia de amplias conexiones corticales recíprocas en la corteza entorrinal de los monos en los años setenta (Van Hoesen y Pandya, 1975; Van Hoesen et al., 1975) y se vio aún más estimulado por los informes que indicaban que la corteza entorrinal era un lugar de patología temprana en la enfermedad de Alzheimer (Braak y Braak, 1985). El descubrimiento de las células espacialmente moduladas (Fyhn et al., 2004), posteriormente conocidas como células reticulares (Hafting et al., 2005), despertó un renovado interés.

Ahora está bien aceptado que la corteza entorrinal forma parte de un conjunto fuertemente interconectado de áreas corticales que juntas forman la región parahipocampal, que a su vez está estrechamente asociada con la formación del hipocampo, por un lado, y con una variedad de áreas de asociación multimodal de la corteza, como la corteza parietal, temporal y prefrontal (Witter et al., 1989; Burwell et al., 2002). La corteza entorrinal está, pues, posicionada de forma única como interfaz entre el neocórtex y la formación del hipocampo (Buzsaki, 1996; Lavenex y Amaral, 2000; Witter et al., 2000b).

Organización y conectividad

Son evidentes las diferencias entre las especies con respecto a la superficie y la complejidad del manto cortical, pero la anatomía y el papel funcional general de la corteza entorrinal parecen conservarse en gran medida en todo el reino animal. La corteza entorrinal se subdivide generalmente en dos dominios, las llamadas corteza entorrinal lateral y medial (Figura 1; una nota de advertencia: se han propuesto múltiples y muy diferentes esquemas para subdividir la corteza entorrinal, lo que ocasionalmente resulta en una confusión sustancial entre los estudiantes de esta parte de la corteza (Witter et al., 1989). Las dos subdivisiones, inicialmente diferenciadas sobre la base de las diferencias generales en los rasgos morfológicos como los tipos de neuronas, la densidad de empaquetamiento y los tamaños y formas de las células (Brodmann, 1909; Krieg, 1946) se caracterizan por una conectividad de entrada-salida muy diferente (Witter et al., 2000a). La corteza entorrinal lateral, por ejemplo, está fuertemente conectada con la corteza perirrinal, la corteza olfativa e insular y la amígdala. La corteza entorrinal medial se conecta preferentemente con la corteza postrinal, el presubículo, la asociación visual (occipital) y las cortezas retrospleniales. Las dos partes de la corteza entorrinal también se conectan de forma diferencial con la formación del hipocampo. Ambas se dirigen a las mismas neuronas en el giro dentado y el campo CA3, mientras que se conectan recíprocamente a diferentes grupos de células en CA1 y el subículo (Figura 1B).

La conectividad de la corteza entorrinal muestra una fuerte organización topográfica a lo largo de un gradiente que va desde su frontera con el surco rinal hacia la frontera entre la corteza entorrinal y la formación hipocampal adyacente. La corteza sensorial multimodal que proporciona entradas que representan el mundo exterior se dirige preferentemente a una franja de la corteza entorrinal que es adyacente al surco rinal, incluyendo porciones de las divisiones lateral y medial. Las partes de las dos divisiones que están más alejadas del surco rinal reciben una clase diferente de información, por ejemplo, de las áreas olfativas y de los componentes central y medial de la amígdala. Las salidas de la corteza entorrinal están organizadas de forma similar (Figura 1E). Curiosamente, la conectividad intrínseca de la corteza entorrinal está sesgada para conectar porciones que pertenecen a la misma franja y para conectar capas profundas con superficiales (Figura 1E).

Los diferentes conjuntos de entradas se mapean en el hipocampo con una sorprendente organización topográfica también, de tal manera que la zona más cercana a la fisura rinal se conecta preferentemente con la parte dorsal (no primates) o posterior (primates) del hipocampo mientras que las porciones de la corteza entorrinal situadas más lejos de la fisura rinal se conectan más con la parte ventral (no primates) o anterior (primates) del hipocampo (Figura 1C y D; Witter et al., 2000b).

Neuronas, capas y redes

De forma similar a otras cortezas, en la corteza entorrinal las neuronas se agrupan en diferentes capas que se caracterizan por un tipo celular dominante. Se suelen distinguir seis capas, de las cuales las capas I y IV están relativamente libres de neuronas. Las neuronas principales de la corteza entorrinal, es decir, las neuronas que se encuentran entre los principales receptores de los axones entrantes y constituyen la principal fuente de salida entorrinal hacia una variedad de estructuras corticales y subcorticales, son generalmente células piramidales o versiones modificadas, las denominadas células estrelladas (en LEC suelen denominarse células de abanico; Canto et al., 2008; Moser et al., 2010). Éstas utilizan principalmente el glutamato como neurotransmisor excitador. Un segundo grupo de neuronas son las interneuronas que proporcionan principalmente conexiones locales intrínsecas que utilizan GABA como transmisor inhibidor. Recientemente, también se ha descrito un tercer grupo de neuronas locales excitatorias (Figura 2).

La organización en capas de la corteza entorrinal parece engañosamente simple, pero en realidad es bastante complicada. Las entradas corticales se dirigen principalmente a las neuronas de las capas II y III, que dan lugar a la llamada vía perforante, que se proyecta a todas las subdivisiones de la formación del hipocampo, proporcionándoles su principal entrada cortical. Las neuronas de la capa II se proyectan principalmente al giro dentado y al campo CA3 del hipocampo, y las células de la capa III distribuyen sus axones principalmente al campo CA1 y al subículo. Las entradas subcorticales, como las entradas colinérgicas y monoaminérgicas del complejo septal y del tronco cerebral y las entradas del tálamo, la amígdala y el claustro muestran una distribución terminal general difusa en la corteza entorrinal, aunque se aprecia cierta prevalencia que, a excepción de las entradas procedentes de la amígdala, aún no ha sido evaluada en detalle. La salida de la formación del hipocampo se dirige preferentemente a las capas V y VI de la corteza entorrinal, que a su vez son el origen de amplias proyecciones corticales recíprocas y de proyecciones subcorticales hacia el septum, el cuerpo estriado, la amígdala y el tálamo. Aunque esta aparente separación entre las capas de entrada y salida proporciona un concepto funcional simple, recientemente ha sido cuestionada por una serie de hallazgos que indican que las interacciones recíprocas entre las capas profundas y superficiales son bastante sustanciales, y que las entradas corticales principales también se dirigen a las dendritas apicales de las neuronas localizadas más profundamente (Figura 1; Canto et al., 2008).

Figura 2: Representaciones esquemáticas de los principales tipos de neuronas y conexiones de LEC y MEC. Las conexiones se representan como si estuvieran concentradas en un único módulo columnar, sin tener en cuenta la información disponible sobre la topografía y la divergencia de las distintas conexiones extrínsecas e intrínsecas. Las entradas y salidas están codificadas por colores y se presentan con respecto a sus capas principales de terminación y origen, respectivamente. Las principales conexiones interlaminares van desde la capa V profunda a las capas II y III y se sabe que muestran una amplia dispersión a lo largo de la extensión dorsoventral del CE, probablemente conectando porciones correspondientes del MEC y del LEC, en registro con las bandas longitudinales que están recíproca y topográficamente conectadas a diferentes partes a lo largo del eje dorsoventral del hipocampo. Las conexiones intralaminares entre las neuronas principales son más extensas en las capas III y V, mientras que en la capa II la conectividad preferente puede darse entre las células principales y las interneuronas. Los contactos sinápticos establecidos anatómica o electrofisiológicamente se indican con círculos rellenos y, si se conoce la naturaleza inhibitoria o excitatoria, se indica con un signo – o +, respectivamente. Los contactos sinápticos inferidos pero aún no establecidos se indican con círculos abiertos. Todos los tipos de células y sus principales conexiones dendríticas y axonales están codificados por colores. No se representan las conexiones con los principales sistemas moduladores, como el complejo septal, los sistemas monoaminérgicos y el tálamo. Abreviaturas: ACC: córtex cingulado anterior; Amygd: complejo amigdalino; CA1-CA3: subcampos del hipocampo propiamente dicho; DG: giro dentado; dist: distal; IL: córtex infralímbico; INC: córtex insular; OB: bulbo olfativo; OlfC: córtex olfativo; PaS: parasubículo; PER: córtex perirrinal; PL: córtex prelímbico; POR: córtex postrinal; PPC: córtex parietal posterior; PrS: presubículo; prox: proximal; RSC: córtex retrosplenial; sub: subículo; subcort: estructuras subcorticales como cerebro anterior basal, amígdala; superf: superficial. Reproducido con permiso de Moser et al., 2010.

Relevancia funcional de la corteza entorrinal

La corteza entorrinal es un nodo relevante en la red que media el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, la contribución única de la corteza entorrinal al procesamiento cortical de orden superior es todavía sólo parcialmente comprendida. La corteza entorrinal, junto con la formación del hipocampo, parece ocuparse específicamente de la traducción de la información exteroceptiva neocortical en representaciones complejas de orden superior que, cuando se combinan con las representaciones motivacionales e interoceptivas, servirán para las funciones cognitivas, en particular la memoria consciente (Eichenbaum et al., 2007). Las diferencias generales en la conectividad cortical entre el córtex entorrinal lateral y el medial se reflejan en los recientes descubrimientos de que el córtex entorrinal medial, pero no el lateral, es un eje principal en el circuito cerebral para la navegación espacial. Un componente clave de esta red es la célula reticular (Hafting et al., 2005). Cuando las ratas corren por entornos bidimensionales, las células de la retícula expresan un patrón específico de disparo que pone en mosaico todo el entorno cubierto por el animal, casi como los puntos de cruce del papel cuadriculado, pero con un triángulo equilátero como unidad de la retícula en lugar de un cuadrado. Se ha propuesto que esta representación espacial universal podría recodificarse en un código específico del contexto en las redes del hipocampo, y que esta interacción podría ser crucial para el almacenamiento satisfactorio de los recuerdos episódicos (Fyhn et al., 2007). Las células de rejilla predominan en la capa II del córtex entorrinal, pero también existen en las capas III y V. Las células de rejilla de las capas III y V se entremezclan con las células que codifican la dirección de la mirada del animal, las células de dirección de la cabeza, así como las células con propiedades conjuntas de rejilla y dirección de la cabeza (Sargolini et al., 2006) y las células de frontera (Savelli et al., 2008; Solstad et al., 2008). Es muy probable, aunque no se ha establecido de forma inequívoca, que el disparo direccional de las células entorrinales dependa de las señales de las células de dirección de la cabeza en el presubículo. En la corteza entorrinal lateral, las neuronas muestran poca modulación espacial (Hargreaves et al., 2005), pero muchas responden a estímulos olfativos, visuales o táctiles con un alto grado de selectividad (Eichenbaum et al., 2007).

La noción de dos partes funcionalmente diferentes de la corteza entorrinal debe ser atenuada en vista de la fuerte conectividad entre la corteza entorrinal lateral y medial. Por lo tanto, es probable que a nivel de la corteza entorrinal ya se produzcan relaciones entre los dos conjuntos de entradas. Esto está en consonancia con los hallazgos de que en la corteza entorrinal las células responden tanto a los estímulos de objeto como de lugar y que las lesiones de la corteza entorrinal no provocan alteraciones, por ejemplo, en el reconocimiento de objetos, pero sí en la organización relacional de la memoria (Eichenbaum et al., 2007).

Las funciones entorrinales están muy probablemente moduladas por una serie de entradas subcorticales, incluidas las procedentes de las estructuras talámicas de la línea media, y por entradas colinérgicas. Unos niveles elevados de acetilcolina podrían establecer la dinámica adecuada para facilitar el almacenamiento de los estímulos, mientras que la eliminación de las entradas colinérgicas a la corteza entorrinal interfiere drásticamente en el rendimiento de la memoria del animal (Hasselmo, 2006). Estas entradas subcorticales también desempeñan un papel esencial en la aparición de la actividad oscilatoria que es un componente elemental de la función entorrinal normal (Lopes da Silva et al., 1990; Mitchell et al., 1982). Se debate si el ritmo theta dependiente del cerebro anterior basal en la corteza entorrinal es necesario o no para la presencia de células reticulares estables (Brandon et al., 2011; Koenig et al. 2011; Yartsev et al., 2011). Los experimentos de imagen funcional en humanos todavía no han proporcionado indicaciones claras sobre las contribuciones específicas de la corteza entorrinal a los procesos de memoria, pero sin duda, con el tiempo y el aumento de la sensibilidad, las nociones funcionales que surjan de los estudios en animales serán comprobables en sujetos humanos sanos.

La corteza entorrinal y la enfermedad

La alteración grave de la corteza entorrinal se asocia con varios trastornos del cerebro humano, sobre todo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia del lóbulo temporal y la esquizofrenia. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, los cambios patológicos iniciales se producen en la capa II del córtex entorrinal (Braak y Braak, 1985), y la reducción del volumen del córtex entorrinal se considera actualmente una medida relevante y fiable para identificar a los individuos con riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. La atrofia entorrinal se asocia a la pérdida de memoria leve que se observa en los individuos con deterioro cognitivo leve y precede a la reducción del volumen del hipocampo que se observa en los pacientes de Alzheimer (deToledo-Morrell et al., 2004). La epilepsia del lóbulo temporal se asocia con una marcada degeneración de la capa III (Du et al., 1993), y en el caso de la esquizofrenia se ha propuesto como posible factor contribuyente un mal cableado general de la corteza entorrinal o reducciones de volumen (Arnold, 2000; Baiano et al., 2008).

Perspectiva

La corteza entorrinal ha sido un foco de investigación en los primeros períodos de la neuroanatomía. Posteriormente, el interés disminuyó, pero se volvió a encender a finales de los años 70 del siglo pasado. Con el descubrimiento de células espacialmente moduladas, como las células reticulares de la corteza entorrinal medial, y la sorprendente implicación de la corteza entorrinal en una serie de enfermedades cerebrales, el interés ha cobrado más fuerza que nunca. Sin embargo, lo que aún debe establecerse es un concepto global de su relevancia funcional, teniendo en cuenta las sorprendentes diferencias entre las subdivisiones entorrinal lateral y medial, el hecho de que estas dos están interconectadas por medio de las bien desarrolladas conexiones asociativas intrínsecas que parecen estar organizadas de una manera que está en concierto con la organización topográfica de las conexiones recíprocas entorrinal-hipocampo. Tal noción funcional global es un requisito para sondear eficazmente la relevancia funcional de la corteza entorrinal en los seres humanos.

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Véase también

Memoria