Cobimetinib

¿Qué es el cobimetinib?

El cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. California, EE.UU.) es un medicamento de venta con receta que se utiliza, en combinación con vemurafenib, para el tratamiento de pacientes con melanoma.

El cobimetinib recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. en 2015. En abril de 2017, Medsafe aprobó cobimetinib para el tratamiento de pacientes con melanoma en Nueva Zelanda.

Melanoma metastásico

¿Quién debe tomar cobimetinib?

Cobimetinib, en combinación con vemurafenib, está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico, en los que el cáncer que se ha extendido a otras partes del cuerpo o no puede eliminarse mediante cirugía. Un indicador de este melanoma es un gen anormal denominado mutación BRAF V600E o V600K, que debe confirmarse en las muestras tumorales antes de iniciar el tratamiento.

Cobimetinib no está indicado para el tratamiento de pacientes con un gen BRAF normal o de tipo salvaje.

¿Cómo actúa cobimetinib?

Cobimetinib es un inhibidor de moléculas pequeñas que bloquea la enzima MEK, un componente de la cascada de quinasas en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Los componentes de las vías MAPK están frecuentemente mutados en pacientes con melanoma maligno, en particular la isoforma RAF BRAF. Las mutaciones de BRAF provocan una activación constitutiva de estas vías de señalización, lo que puede conducir al cáncer.

Cobimetinib y vemurafenib se dirigen a dos quinasas diferentes de la vía MAPK. Los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de cobimetinib con vemurafenib mejora la supervivencia de los pacientes con melanoma que presentan la mutación BRAF V600.

¿Cómo se administra cobimetinib?

Dosis recomendada

Cobimetinib está disponible en comprimidos de 20 mg bajo la marca Cotellic.

• La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días, continuando hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable.
• Cobimetinib puede tomarse con o sin alimentos.
• Si se omite una dosis o si se producen vómitos al tomar la dosis, reanude la dosis con la siguiente dosis programada.

Vemurafenib (ZELBORAF™) debe tomarse cada 12 horas durante todos los días del ciclo de 28 días (sin periodo de descanso). Si se omite una dosis de vemurafenib, debe tomarse tan pronto como se recuerde. No compense la dosis olvidada si ésta se encuentra dentro de las 4 horas siguientes a la siguiente dosis programada.

Uso de cobimetinib en poblaciones específicas

Mujeres embarazadas

No se dispone de datos sobre el uso de cobimetinib en mujeres embarazadas que informen de un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo. Según los resultados de los estudios de reproducción en animales y su mecanismo de acción, cobimetinib puede causar daño fetal. Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Mujeres en periodo de lactancia

No se dispone de información sobre la presencia de cobimetinib en la leche humana ni sobre sus efectos en el lactante. Al prescribir cobimetinib a la madre debe tenerse en cuenta el potencial riesgo-beneficio. Se debe aconsejar a las mujeres lactantes que no den el pecho durante el tratamiento con cobimetinib y durante 2 semanas después de la última dosis.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de cobimetinib en niños.

Mujeres y varones con potencial reproductivo

Se debe aconsejar a las pacientes con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cobimetinib y durante 2 semanas después de la dosis final. Según los hallazgos en animales, cobimetinib puede reducir la fertilidad en hembras y machos con potencial reproductivo.

Personas mayores

Los estudios clínicos con cobimetinib no incluyeron un número suficiente de individuos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes.

Individuos con insuficiencia hepática o renal

No es necesario ajustar la dosis de cobimetinib en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). No se ha realizado ningún ensayo farmacocinético específico en pacientes con insuficiencia renal. Según los resultados del análisis farmacocinético de la población, no se recomienda un ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 89 mL/minuto). No se ha establecido una dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal grave.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de cobimetinib?

Los efectos secundarios comunes incluyen:

• Diarrea
• Sarpullido
• Fotosensibilidad
• Náuseas
• Estomatitis
• Fiebre
• Alopecia
• Trombocitopenia.

Los efectos secundarios poco frecuentes, pero potencialmente graves, incluyen:

• Diarrea grave que conduce a deshidratación e insuficiencia renal
• Rabdomiólisis
• Toxicidad cardíaca
• Desprendimiento de retina
• Toxicidad embriofetal
• Dolor articular (artralgia).

Hepatotoxicidad

Las elevaciones de los niveles séricos de aminotransferasa y fosfatasa alcalina son frecuentes durante el tratamiento con vemurafenib, y son aún más frecuentes cuando se combina con cobimetinib.

Se han notificado casos de lesión hepática clínicamente aparente con ictericia durante los ensayos clínicos del tratamiento con cobimetinib y vemurafenib, pero no se han descrito en detalle las características clínicas, el curso y los resultados de estos episodios.

Los inhibidores de la vía MAPK como clase se asocian a menudo con elevaciones transitorias de las enzimas séricas y, más raramente, con casos de lesión hepática clínicamente aparente, pero las características clínicas no se han descrito y la asociación con cobimetinib no se ha definido claramente.

La tasa de lesión hepática clínicamente significativa e insuficiencia hepática asociada a los inhibidores de la proteína quinasa es mayor en pacientes con cirrosis preexistente o deterioro hepático debido a la carga tumoral del hígado. La etiqueta del producto de cobimetinib recomienda la monitorización de las pruebas rutinarias de la función hepática durante el tratamiento.

Las elevaciones de las aminotransferasas séricas por encima de cinco veces el límite superior de la normalidad (si se confirman) deben conducir a la interrupción temporal, que debe convertirse en permanente si estos valores de laboratorio no mejoran significativamente o se resuelven en pocas semanas.

No parece haber reactividad cruzada con otros inhibidores de los receptores de tirosina quinasa. En algunas situaciones, puede ser apropiado cambiar a otro inhibidor de la proteína quinasa.

Riesgo de nuevos cánceres

Cobimetinib en combinación con vemurafenib puede causar nuevos cánceres de piel. Estos pueden incluir:

• Carcinoma cutáneo de células escamosas
• Ceratoacantoma
• Carcinoma de células basales.

Problemas cardíacos

La miocardiopatía, definida como la disminución sintomática y asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), puede ocurrir con cobimetinib.

No se ha establecido la seguridad de cobimetinib en pacientes con una FEVI basal que esté por debajo del límite inferior institucional de la normalidad o por debajo del 50%.

Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar cobimetinib, 1 mes después de iniciarlo y, a partir de entonces, cada 3 meses hasta la interrupción del fármaco. Los episodios de disfunción ventricular izquierda deben gestionarse mediante la interrupción, reducción o suspensión del tratamiento.

Interacciones medicamentosas

Cobimetinib se metaboliza en el hígado a través del sistema del citocromo P450, predominantemente el CYP3A, y es susceptible de interacciones medicamentosas con inhibidores o inductores potentes de esta enzima microsomal.

La coadministración de cobimetinib con itraconazol (un fuerte inhibidor del CYP3A4) aumentó la exposición sistémica de cobimetinib en 6,7 veces.

Debe evitarse el uso simultáneo de cobimetinib y de inhibidores fuertes o moderados del CYP3A. Si es inevitable el uso concurrente a corto plazo (14 días o menos) de inhibidores moderados del CYP3A, incluyendo ciertos antibióticos (p. ej., eritromicina, ciprofloxacino), la dosis de cobimetinib debe reducirse de 60 a 20 mg.

Se debe utilizar una alternativa a un inhibidor fuerte o moderado del CYP3A en pacientes que estén tomando una dosis reducida de cobimetinib (40 o 20 mg diarios). Tras la interrupción de un inhibidor moderado del CYP3A, cobimetinib debe reanudarse a la dosis anterior.

La coadministración de cobimetinib con un inductor fuerte del CYP3A puede disminuir la exposición sistémica de cobimetinib en más de un 80% y reducir su eficacia. Debe evitarse el uso concomitante de cobimetinib y de inductores fuertes o moderados del CYP3A, incluidos, entre otros, carbamazepina, efavirenz, fenitoína, rifampicina e hierba de San Juan.

Contraindicaciones

Cobimetinib debe suspenderse en las siguientes circunstancias:

• Historia de problemas de salud mental, incluyendo pensamientos suicidas, depresión, ansiedad, o problemas de estado de ánimo
• Infección concurrente que no desaparece o que sigue reapareciendo
• Tuberculosis (TB) o contacto estrecho con alguien con TB
• Recibido recientemente o programado para recibir una vacuna
• Planificar el embarazo
• Lactancia o planificar la lactancia.