Clofazimina en el tratamiento de las infecciones por micobacterias no tuberculosas de crecimiento rápido

ABSTRACT: El tratamiento de la infección causada por micobacterias no tuberculosas (MNT) puede suponer una dificultad para los pacientes y un reto para los clínicos, debido a la variación en las capacidades de los laboratorios clínicos para identificar los organismos causantes; la resistencia inducible a los antibióticos entre muchos aislados de micobacterias; los cursos largos de agentes antimicrobianos a veces tóxicos; y el potencial de erradicación bacteriana incompleta con recaída de la enfermedad. El farmacéutico puede desempeñar un papel fundamental en la ayuda a la selección de antibióticos y en la supervisión de la eficacia de la terapia farmacológica para los pacientes con infecciones por MNT, especialmente cuando las opciones de tratamiento se limitan a agentes difíciles de conseguir como la clofazimina.

USPharm. 2020:45(5)(Especialidad& Oncología supletoria):9-12.

Las infecciones debidas a micobacterias no tuberculosas (MNT) son relativamente infrecuentes e históricamente se asocian a pacientes que tienen un estado de inmunocompromiso adquirido, heredado o inducido farmacológicamente; que tienen cánceres hematológicos (como la leucemia); o que tienen una enfermedad pulmonar crónica.1 Recientemente, la incidencia de infecciones por MNT ha ido en aumento, observándose un incremento de las infecciones pulmonares y cutáneas tanto en individuos inmunocomprometidos como no inmunocomprometidos; actualmente se consideran una amenaza emergente para la salud pública.2-6

Estas infecciones son a menudo prolongadas, con secuelas a largo plazo comunes entre los pacientes, particularmente en aquellos con infecciones complicadas o profundas de la estructura de la piel que a menudo requieren una intervención quirúrgica para su resolución.2,3

La selección del régimen antimicrobiano puede ser altamente específica basada en la especie de micobacteria y puede ser confundida por las limitaciones de los laboratorios clínicos en la identificación de un organismo recuperado más allá del nivel de género o grupo. Además, muchos de los medicamentos más eficaces para tratar las infecciones graves por MNT, como los aminoglucósidos, se asocian a efectos adversos inaceptables o intolerables que pueden limitar su utilidad en los cursos de tratamiento, a menudo prolongados.2,3,7 El farmacéutico que participe en el tratamiento del paciente con infecciones graves por MNT debe conocer las posibles alternativas no estándar a los regímenes de tratamiento primario.

Micobacterias no tuberculosas

Las MNT son bacterias ubicuas y acidorresistentes que se encuentran en todo el mundo en el suelo y el agua. Actualmente hay más de 120 especies identificadas de MNT, de las cuales más de la mitad están reconocidas como patógenas.3,7,8 De estas MNT, las micobacterias de crecimiento rápido (MGR) son algunas de las más comúnmente implicadas en las infecciones pulmonares y cutáneas.2 Mycobacterium chelonae, el grupo Mycobacterium abscessus y Mycobacterium fortuitum se consideran generalmente las más importantes, siendo M abscessus responsable de aproximadamente el 80% de las enfermedades pulmonares debidas a MGR y M chelonae y M fortuitum responsables de la mayoría de las infecciones extrapulmonares relacionadas con las MGR.2,7,9 M chelonae se ha identificado como causa de infecciones cutáneas y de tejidos profundos en pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos relacionadas con fuentes de agua contaminadas, traumatismos y cirugías.3 Recientemente se identificó un brote multiestatal de infecciones por MNT en el que la administración de vacunas mal almacenadas provocó más de 100 infecciones en el lugar de la inyección.10

La identificación de MNT a nivel de especiación puede suponer un reto para muchos laboratorios clínicos. Históricamente, M chelonae y M abscessus se han identificado como el grupo M chelonae abscessus sin mayor diferenciación.11 A medida que evoluciona la comprensión de la patología de estos organismos, se requiere una mayor especificidad en la identificación del organismo para proporcionar un tratamiento eficaz a los pacientes, pero la disponibilidad de tecnología para proporcionar este nivel de especiación sigue siendo inconsistente. La necesidad de una identificación más detallada se hace evidente si se tiene en cuenta que, a diferencia de M chelonae, se sabe que algunas subespecies de M abscessus albergan un gen de metilación del ribosoma de la eritromicina inducible (erm) que puede hacer que los antibióticos macrólidos, considerados el tratamiento de primera línea para las infecciones por MNT, sean ineficaces.8,12

Regímenes antibióticos

Los regímenes para el tratamiento de las infecciones por MNT de crecimiento rápido deben adaptarse a la especie micobacteriana y ajustarse al patrón de sensibilidad del aislado individual siempre que sea posible. En el caso de las infecciones leves, especialmente las de naturaleza cutánea, el tratamiento oral puede ser una opción razonable. En general, debe evitarse la monoterapia debido al elevado potencial de desarrollo de resistencias, especialmente cuando no se dispone de los informes de especificidad y sensibilidad individuales.2,8 Los macrólidos, como la claritromicina, se consideran opciones terapéuticas básicas, pero si se identifica M abscessus subespecie abscessus o M abscessus bolletii, o si no se puede descartar que M abscessus sea el organismo infectante, debe repetirse el cultivo con sensibilidad al menos 2 semanas después de iniciar un macrólido para evaluar la resistencia inducible a los macrólidos.2,8,13 Otros medicamentos orales que pueden tener actividad contra la RGM son las fluoroquinolonas como la moxifloxacina, las sulfonamidas, el linezolid, la doxiciclina y la clofazimina. En el caso de las infecciones no complicadas, debe considerarse el uso de al menos dos agentes durante al menos 4 meses.2,8,14

En el caso de una enfermedad compleja o grave o de un proceso infeccioso que no se resuelve con agentes orales, se recomiendan los antibióticos parenterales. Entre los agentes eficaces se encuentran los aminoglucósidos, como la amikacina (o la tobramicina en las infecciones por M chelonae), el imipenem, la cefoxitina, el linezolid y la tigeciclina. A menudo se requiere un régimen parenteral multimedicamentoso durante un mínimo de 6 meses para la enfermedad grave. Para las infecciones debidas a aislados con patrones de resistencia complejos o para los pacientes que no pueden tolerar ciertos antibióticos debido a efectos adversos o hipersensibilidad, pueden ser necesarias combinaciones de opciones orales y parenterales. Siempre que sea posible, debe considerarse la consulta de un especialista en enfermedades infecciosas para cualquier paciente con una infección compleja por MNT.2,15-17

Farmacología de la clofazimina

La clofazimina se describe como una tintura de fenazina que tiene una débil actividad bactericida contra varias especies de micobacterias. Desde 1982 ha sido considerada por la Organización Mundial de la Salud como un agente de primera línea en el tratamiento de la enfermedad de Hansen (lepra), cuyo agente causal es Mycobacterium leprae, y más recientemente, como agente de segunda línea del grupo B para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente.4,18,19 Además, presenta una buena actividad frente a diversas MNT como M chelonae, M abscessus group y M fortuitum.4,20,21

El mecanismo de acción de la clofazimina no se conoce bien, pero la actividad antibacteriana del fármaco puede estar mediada en parte por su capacidad para unirse al ADN micobacteriano.8,22 Alternativamente, se ha postulado que la clofazimina puede interactuar con la membrana celular bacteriana para alterar la integridad y la función celular.4,23,24

La absorción de la clofazimina tras la ingestión oral es muy variable, con estimaciones que oscilan entre el 45% y casi el 70%. La ingesta de clofazimina con alimentos puede aumentar la absorción y mejorar la tolerabilidad.4,8,18,25

La clofazimina se considera altamente lipofílica y se acumula fácilmente en los macrófagos y en el tejido adiposo, lo que contribuye a la notablemente larga vida media del fármaco, que se estima de 10 a 70 días. Se distribuye ampliamente por las glándulas suprarrenales, la médula ósea, el corazón, los riñones, el hígado, los pulmones y el páncreas, y se concentra bien en las lesiones cutáneas. Se ha postulado que el tiempo hasta el estado estacionario es de hasta 70 días, pero esto es principalmente teórico, con poca evidencia científica que lo respalde.4,8,23,25

La metabolización de la clofazimina es mínima y se produce principalmente por glucuronidación en el hígado; la principal vía de excreción es la biliar. Además, una pequeña cantidad de clofazimina se excreta en la orina, así como en el esputo, el sudor y la leche materna.8,25,26

Existen varios efectos adversos dignos de mención asociados a la clofazimina, el más destacado de los cuales puede ser la decoloración de la piel, el pelo, las conjuntivas y los fluidos corporales como las lágrimas, el esputo, el sudor, la orina y las heces. Se ha observado que esta decoloración se produce hasta en el 75% al 100% de los pacientes que reciben clofazimina y se describe como de color rojizo a negro parduzco o rosa anaranjado, produciéndose con mayor frecuencia en pacientes de piel clara o al exponerse a la luz solar. Aunque se considera que es al menos parcialmente reversible, puede tardar meses o años en resolverse tras la interrupción del tratamiento; se han notificado casos de decoloración permanente.8,18,23,26 De forma preocupante, esta decoloración de la piel se ha relacionado con efectos psicológicos adversos, como depresión grave y suicidio; el fabricante recomienda vigilar la depresión o las ideas suicidas mientras los pacientes reciben el tratamiento.18,26

El prospecto contiene una advertencia relativa a la prolongación del QT y las torsades de pointes. Al igual que con otros medicamentos que llevan esta advertencia, el potencial de prolongación del QT aumenta cuando se reciben múltiples fármacos que prolongan el QT, y debe controlarse regularmente un ECG con la interrupción del tratamiento si el intervalo QTc alcanza o supera los 500 ms.26

Otros efectos adversos incluyen molestias gastrointestinales (GI): dolor abdominal y epigástrico, náuseas, vómitos y diarrea. Con menor frecuencia, se han producido obstrucciones intestinales, hemorragias GI y síntomas hepáticos. Algunos pacientes han notificado irritación de los ojos, fototoxicidad y, en raras ocasiones, síntomas neurológicos que incluyen mareos, somnolencia, cefaleas y neuralgias.26

Obtención de clofazimina

La clofazimina está aprobada por la FDA sólo para el tratamiento de la lepra y no está disponible comercialmente en Estados Unidos. El proceso de obtención del medicamento puede ser confuso, sobre todo porque el proceso ha sufrido cambios recientes. Los proveedores que necesitan el acceso de los pacientes a la clofazimina deben pasar normalmente por uno de los dos canales. Para los pacientes con lepra, el Programa Nacional de la Enfermedad de Hansen (NHDP) en Baton Rouge, Luisiana, mantiene la solicitud de nuevo medicamento en investigación. Se requiere que un médico se registre como investigador en el NHDP, y una vez aprobado su uso, el medicamento es dispensado por el NHDP al prescriptor.27 Para todos los usos no contemplados en la etiqueta, los médicos deben presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación para un solo paciente directamente a la FDA (TABLA 1).28

Una vez aprobado por la FDA, debe proporcionarse información adicional sobre el tratamiento al Programa de Acceso Gestionado (MAP) de Novartis Pharmaceuticals (TABLA 2) que, una vez aprobado, dispensará el medicamento directamente al médico prescriptor. Es aconsejable ponerse en contacto con la FDA y con Novartis Pharmaceuticals Corporation al principio del proceso para confirmar los requisitos y formularios específicos que deben completarse antes de la aprobación del uso y para informarse sobre cualquier nuevo cambio en el proceso (TABLA 3). El proceso de presentación del MAP de Novartis cambió al uso del portal Grants, External Studies, and Managed Access System en diciembre de 2019. La dosis diaria planificada, la duración prevista de la terapia y un plan para la monitorización del paciente tanto para la resolución de la infección como para los efectos adversos deben considerarse antes de la presentación de los materiales.29

Al dispensar la clofazimina, debe proporcionarse asesoramiento que haga hincapié en los efectos adversos, así como información de contacto para preguntas o preocupaciones durante el tratamiento. Durante el curso del tratamiento, el paciente debe ser evaluado regularmente para detectar cambios físicos y psicológicos.

Conclusión

Las infecciones debidas a organismos micobacterianos no tuberculosos de rápido crecimiento son cada vez más frecuentes. El diagnóstico y el tratamiento de estas infecciones pueden suponer un reto debido a la dificultad para identificar patógenos específicos y seleccionar una terapia antimicrobiana eficaz ante los patrones de resistencia variables. Los pacientes pueden necesitar tratamientos de larga duración y experimentar malos resultados con secuelas a largo plazo o permanentes del proceso infeccioso, así como efectos adversos de los antimicrobianos y posiblemente de las intervenciones quirúrgicas. El farmacéutico está especialmente capacitado para asesorar a los pacientes en cuanto a la identificación y gestión de los efectos adversos relacionados con la medicación, así como para supervisar las interacciones de la medicación que podrían disminuir la eficacia de la terapia antibiótica o conducir a un daño potenciado por la medicación. Además, el farmacéutico puede ser un recurso en la selección y adquisición de antimicrobianos de difícil manejo como la clofazimina.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalencia de la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas en los beneficiarios estadounidenses de Medicare. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Infecciones cutáneas por micobacterias no tuberculosas: una serie de casos retrospectiva de 78 pacientes de la región de la Costa del Golfo de Texas. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. González-Santiago TM, Drage LA. Micobacterias no tuberculosas: infecciones de piel y tejidos blandos. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Clofazimina en infecciones por micobacterias no tuberculosas: un nicho creciente. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregón-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Susceptibilidad de Mycobacterium abscessus a los fármacos antimicrobianos en modelos preclínicos. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana, mecanismos de resistencia a los medicamentos, y la terapia de las infecciones por micobacterias no tuberculosas. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. Susceptibilidad in vitro de aislados de Mycobacterium abscessus y Mycobacterium fortuitum a 30 antibióticos. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas y Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. El tratamiento de las infecciones por micobacterias de crecimiento rápido. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. Una serie de eventos desafortunados: cómo el mal manejo de la vacuna por parte de una empresa condujo a un brote de Mycobacterium fortuitum en tres estados de Estados Unidos. 2019; Servicio de Inteligencia Epidémica de los CDC. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Consultado el 8 de abril de 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Complejo Mycobacterium chelonae-abscessus asociado a la enfermedad sinopulmonar, noreste de Estados Unidos. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Utilidad de la secuenciación del gen erm(41) en aislados de Mycobacterium abscessus subsp. abscessus con CIM de claritromicina baja e intermedia. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Muñoz-Egea MC, Alcaide F. Tratamiento actual de la micobacteriosis no tuberculosa: una actualización. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Infección cutánea diseminada por Mycobacterium chelonae en un huésped inmunocompetente. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Skin, soft tissue, and bone infections due to Mycobacterium chelonae: importance of prior corticosteroid therapy, frequency of disseminated infections, and resistance to oral antimicrobials other than clarithromycin. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Agar disk elution method for susceptibility testing of Mycobacterium marinum and Mycobacterium fortuitum complex to sulfonamides and antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility of five subgroups of Mycobacterium fortuitum and Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansen’s disease (leprosy): current and future pharmacotherapy and treatment of disease-related immunologic reactions. Pharmacotherapy. 2012;32(1):27-37.
19. Directrices consolidadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente. Ginebra: Suiza. Organización Mundial de la Salud; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Consultado el 22 de abril de 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Hu ST, et al. Alta eficacia de clofazimina y su efecto sinérgico con amikacina contra micobacterias de rápido crecimiento. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. In vitro evaluation of a new drug combination against clinical isolates belonging to the Mycobacterium abscessus complex. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Tratamiento con clofazimina de la lepra lepromatosa causada por Mycobacterium leprae resistente a la dapsona. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: current status and future prospects. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mechanisms of action and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents clofazimine and bedaquiline. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Holdiness MR. Farmacocinética clínica de la clofazimina: una revisión. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Información de prescripción de Lamprene (clofazimina). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Administración de Recursos y Servicios de Salud. National Hansen’s Disease (Leprosy) Program. www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Consultado el 9 de abril de 2020.
28. FDA. Para médicos: cómo solicitar el acceso expandido para un solo paciente («uso compasivo»). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Consultado el 9 de abril de 2020.
29. Novartis. Programas de acceso gestionado. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Consultado el 9 de abril de 2020.

El contenido de este artículo es meramente informativo. El contenido no pretende sustituir el asesoramiento profesional. La confianza en cualquier información proporcionada en este artículo es únicamente bajo su propio riesgo.