Clasificación y manejo de las enfermedades hepáticas

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (Internal Medicine)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, South Africa
Email: [email protected]

INTRODUCCIÓN

A menudo se presenta un animal que muestra una actividad enzimática hepática elevada en el perfil bioquímico de rutina con la pregunta «¿tiene este animal una enfermedad hepática?». Un principio importante que debe tenerse en cuenta al evaluar un animal con una actividad enzimática hepática elevada es que el hígado tiene una gran capacidad de reserva y los signos clínicos de la enfermedad hepática a menudo no aparecen hasta que la enfermedad está bastante avanzada. Del mismo modo, las pruebas de función hepática sólo se vuelven anormales cuando existe una disfunción hepática significativa. Debido a que el hígado participa en muchas funciones metabólicas y a que hay respuestas hepáticas variables a un insulto, no existe una prueba de función hepática ideal que establezca el alcance del daño hepático.

MECANISMOS DE LA LESIÓN HIGATIVA

Lesión oxidativa
La lesión oxidativa implica mecanismos celulares y moleculares que inician y perpetúan el daño que conduce a la lesión hepática y la fibrosis. La lesión oxidativa y la subsiguiente producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) son mecanismos patológicos centrales en la mayoría de las formas de lesión hepática adquirida.

Toxinas, endotoxinas y agentes infecciosos
El papel central del hígado en el metabolismo, los procesos de desintoxicación, la población de células de Kupffer y su posición centinela entre los sistemas circulatorios esplácnico y sistémico hacen que el hígado corra un alto riesgo de sufrir lesiones mediadas por tóxicos, infecciosos, endotoxinas y oxidantes. Al recibir el 75% de su flujo sanguíneo directamente del tracto gastrointestinal, la enteritis aguda y crónica puede contribuir a las lesiones hepáticas. La inflamación pancreática impone riesgos de colestasis obstructiva e inflamación hepatobiliar. Se ha identificado una variedad de toxinas que causan específicamente lesiones hepáticas, como ciertos fármacos (AINE, fenobarbitona, primidona, diazepam), bacterias, entero y endotoxinas, toxinas derivadas de mohos, hongos, algas, alimentos estropeados o contaminados y metales de transición.

Enfermedad hepática colestásica
Un grupo heterogéneo de trastornos que se asocia con una alteración del flujo biliar. En la insuficiencia hepática grave, la acumulación de ácidos biliares (BA) membranocitolíticos contribuye a la lesión hepatocelular en curso. Los BA nocivos dañan las membranas de las células y los orgánulos, inducen cambios estructurales y funcionales intracelulares, provocan inflamación y comprometen el flujo biliar. Un mecanismo central de la hepatotoxicidad inducida por el BA es la reducción del glutatión (GSH) mitocondrial, que da lugar a una menor producción de energía celular. La presencia de neutrófilos y la retención hepatocelular de cobre y hierro contribuyen adicionalmente a la generación de ROS y a la lesión oxidante.

Mecanismos mediados por el sistema inmunitario
Los mecanismos mediados por el sistema inmunitario pueden perpetuar la lesión hepática inflamatoria y colestática crónica y aumentar la lesión instigada por la infección, las endotoxinas o la obstrucción del flujo biliar. Una serie de respuestas inmunológicas patológicas perpetúan la inflamación que, en última instancia, impone una lesión oxidativa. Los fenómenos que se cree que unen la infección y las respuestas inmunitarias incluyen el mimetismo molecular (antígenos de agentes infecciosos que se asemejan mucho a los antígenos propios) o los efectos de espectador inocente (exposición o antígenos propios movilizados). Estas respuestas pueden culminar en un repertorio inmunitario aprendido en el que participan las células T y B que, en última instancia, se dirigen a los focos de las células normales. Los agentes infecciosos pueden iniciar o agravar las respuestas a través de un efecto adyuvante, proporcionando señales inflamatorias coestimuladoras o funcionando como superantígenos capaces de activar ampliamente las células T. Los factores ambientales y las toxinas también se han implicado en la inducción de respuestas inmunitarias crónicas en los seres humanos.

Cobre y hierro
Aunque estos metales funcionan como importantes catalizadores de enzimas y reacciones esenciales para la salud, la acumulación hepática patológica impone una lesión oxidante. Las mitocondrias son un lugar primario de lesión en el que las concentraciones deterioradas de GSH interrumpen la producción de energía celular.

El hierro se acumula en los macrófagos en muchos trastornos inflamatorios dando lugar a la generación de reacciones de radicales libres, así como iniciando y promoviendo la fibrogénesis. El aumento de las concentraciones de cobre en el hígado puede derivar de trastornos genéticos (transporte o almacenamiento), pero es más común que sea secundario a la colestasis en los perros. La colestasis, sea cual sea su causa, impedirá la excreción de cobre por vía biliar, lo que provocará una carga lisosómica, con el consiguiente daño de los orgánulos, secundario a la oxidación de las membranas celulares. La ruptura lisosomal conduce a la muerte del hepatocito. La acumulación de «gránulos» de almacenamiento de cobre puede identificarse en la histopatología rutinaria y a menudo se sobreinterpreta como una enfermedad de almacenamiento de cobre.

Las tinciones especiales para el hierro (azul de Prusia) y el cobre (rodanina o ácido rubeánico) deben conciliarse con el análisis cuantitativo de metales (ug/gm de tejido de peso seco) y la interpretación histológica de una biopsia.

ENFERMEDADES HIGAÑAS COMUNES

Hepatopatía reactiva
La hepatopatía reactiva suele ser secundaria a una enfermedad extrahepática, pero puede dar lugar a anomalías hepáticas tanto en la bioquímica sérica como en la histopatología. La mayoría de las hepatopatías reactivas dan lugar a una elevación de las enzimas hepáticas con pocos cambios en las concentraciones de bilirrubina, albúmina, glucosa y BA, lo que apoya el concepto de que generalmente hay una disfunción hepatocelular mínima en la mayoría de estas condiciones de enfermedad.

Una hepatopatía reactiva no es un diagnóstico histológico específico sino que se agrupa como una serie de entidades que no se asocian como una enfermedad hepática primaria. Los hallazgos suelen caracterizarse por una degeneración hepatocelular inespecífica o por cambios necróticos multifocales sin evidencia de inflamación crónica progresiva. La razón por la que el hígado suele sufrir estos cambios es que el hígado participa en muchas funciones metabólicas y de desintoxicación y es muy dependiente de una oxigenación adecuada. Las toxinas endógenas, la anoxia, los cambios metabólicos, los cambios nutricionales y la liberación de glucocorticoides relacionada con el estrés endógeno podrían ser responsables de la mayoría de estos cambios. Estos cambios suelen ser muy reversibles y no se requiere ninguna terapia hepática específica, salvo el tratamiento de la enfermedad primaria y el suministro de un soporte hepático adecuado. Los cambios hepáticos se resuelven una vez que la etiología primaria se trata con éxito.

Hepatopatía vacuolar
Un informe histológico de una hepatopatía vacuolar suele ser frustrante para determinar la etiología subyacente. Las vacuolas hepatocelulares que distorsionan el compartimento citosólico pueden contener grasa, glucógeno, agua intracelular (edema) u otros desechos o productos intermedios del metabolismo. La hepatopatía por glucocorticoides puede producirse en el perro de forma secundaria a los glucocorticoides exógenos o endógenos. La enfermedad concomitante o el estrés crónico también pueden causar una hepatopatía por esteroides y una actividad elevada de la ALP.

La hepatopatía vacuolar idiopática es un diagnóstico frustrante que se observa con frecuencia en perros de edad avanzada no asociados a esteroides o a una enfermedad relacionada con el estrés crónico. A todos los efectos parecen típicos de una hepatopatía por esteroides en base a la histología y a la elevada actividad de la ALP, pero sin evidencia clínica o de laboratorio de la enfermedad de Cushing, el tratamiento con esteroides u otra enfermedad crónica. El hígado de estos perros contiene un exceso de glucógeno idéntico al de la típica hepatopatía por esteroides. Los animales con hepatopatía vacuolar y aumento de la actividad de la ALP sin enfermedad de Cushing manifiesta pueden tener concentraciones anormales de otros esteroides suprarrenales (progesterona, estradiol y 17-hidroxiprogesterona).

Hiperplasia nodular
La hiperplasia nodular es un proceso relativamente benigno que puede causar resultados anormales en las pruebas hepáticas y cambios histopatológicos. La hiperplasia nodular suele asociarse a elevaciones variables de la actividad de las enzimas hepáticas. La ecografía puede ser normal o mostrar nódulos. La biopsia confirmará el diagnóstico. Se prefiere una sección en cuña, ya que una biopsia con aguja puede no demostrar los nódulos. No está indicado ningún tratamiento específico.

Hepatitis crónica
La hepatitis crónica es la enfermedad hepática más común y más importante diagnosticada en el perro. La etiología incluye la toxicidad del cobre por un metabolismo anormal, fármacos, agentes infecciosos y, posiblemente, mecanismos inmunitarios. Se observa con mayor frecuencia en perros hembra de mediana edad. La hepatitis crónica en los Doberman pinschers y Cocker spaniels se considera una enfermedad hepática heredada. Otras razas que parecen tener una mayor incidencia son los labradores, los caniches estándar y los terriers escoceses.

La toxicidad hepática por cobre se identificó por primera vez en los terriers de Bedlington como un defecto genético en el metabolismo del cobre. También se ha descrito una enfermedad hepática con acumulación de cobre en el Doberman pinscher, el dálmata, el West Highland white terrier, el Labrador retriever y el Skye terrier.

Los signos clínicos son paralelos a la extensión del daño hepático. Al principio de la enfermedad no suele haber signos clínicos o éstos son mínimos. Sólo cuando la enfermedad progresa se hacen evidentes los signos clínicos de la enfermedad hepática, como ascitis, ictericia y encefalopatía hepática. Con el desarrollo de estos signos tardíos, el pronóstico a largo plazo suele ser malo. El diagnóstico presuntivo se basa en las características clínicas y en la persistente actividad elevada de las enzimas hepáticas, principalmente la ALT con una actividad variable de la ALP. El diagnóstico se apoya en las concentraciones anormales de ácidos biliares y en los hallazgos ecográficos. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia hepática que muestre patrones morfológicos característicos. El tratamiento incluye terapia antiinflamatoria, reducción del cobre y apoyo general al hígado.

Necrosis hepática aguda
Los hepatocitos pueden morir a causa de diversas agresiones, como hipoxia, toxinas, fármacos, microorganismos, eventos inmunológicos y alteraciones metabólicas graves. Cuando la muerte hepática es grave, aparecen signos clínicos de enfermedad hepática. El curso clínico es agudo y se caracteriza por un aumento masivo de la actividad de las enzimas hepáticas. Cuando el daño es grave, la función hepática disminuye y se producen evidencias clínicas de insuficiencia hepática. El pronóstico de recuperación depende del grado de daño hepático, la capacidad de regeneración hepática y el desarrollo de complicaciones secundarias. El soporte hepático general y la terapia antioxidante son los pilares del tratamiento.

Hepatopatía inducida por fármacos
Se ha informado de que muchos fármacos causan enfermedad hepática en animales, siendo los más comunes el acetaminofén, los esteroides anabólicos, los anticonvulsivos medicamentos quimioterapéuticos, azatioprina, carprofeno, diazepam, furosamida, glucocorticoides, griseofulvina, halotano, itraconazol, ketoconazol, mebendazol, mitotano, sulfonamidas, tetraciclina y trimetoprim.

Se asocian varios tipos de hepatopatía con la administración de fármacos, incluyendo necrosis hepatocelular, colestasis, hepatitis crónica activa y cambios vacuolares. Los fármacos hepatotóxicos pueden clasificarse en aquellos que causan un daño hepático predecible (toxicosis intrínseca) y aquellos que son idiosincrásicos en su potencial para causar daño hepático. Los fármacos que causan daño hepático intrínseco tienen una alta incidencia de hepatotoxicidad, suelen ser dependientes de la dosis, predecibles y pueden reproducirse en animales de experimentación. Por otro lado, las reacciones idiosincrásicas se dan en un pequeño porcentaje de animales, ocurren de forma aleatoria, no suelen ser dependientes de la dosis ni de la duración y son difíciles de reproducir experimentalmente. La toxicosis idiosincrásica es el resultado de una susceptibilidad inusual de un animal afectado a una reacción adversa resultante de una aberración metabólica, hipersensibilidad o eventos inmunomediados. Por lo general, se desconocen los mecanismos específicos de lesión cuando se produce una toxicosis idiosincrásica. En general, el tratamiento de la enfermedad hepática inducida por fármacos implica la retirada del fármaco y cuidados de apoyo.

Lipidosis hepática
La lipidosis hepática felina se caracteriza por la acumulación intracelular de lípidos con hallazgos clinicopatológicos consistentes con la colestasis intrahepática. El contenido de triglicéridos en el hígado de los gatos con lipidosis tiene una media del 43% en comparación con el 1% en el hígado de los gatos sanos. Aunque algunos casos de lipidosis hepática son consecuencia de la diabetes mellitus, la mayoría de los casos se atribuyen a las peculiaridades nutricionales y bioquímicas del gato, ya que éste no parece muy capaz de regular el metabolismo intermediario durante la inanición. Se ha encontrado evidencia histológica de lipidosis hepática que se desarrolla a las dos semanas del inicio del ayuno en un modelo experimental felino. Aunque muchos gatos desarrollan lipidosis durante periodos de anorexia relacionados con otra enfermedad subyacente, los gatos por lo demás sanos también pueden desarrollar lipidosis debido a una ingesta inadecuada durante periodos de pérdida de peso forzada, privación involuntaria de comida o estrés. Este conocimiento ha enfatizado la importancia de mantener la ingesta de alimentos, especialmente de proteínas, en gatos que se vuelven anoréxicos por cualquier razón durante más de unos pocos días.

Colangitis crónica
La colangitis crónica suele afectar a gatos de mediana edad y mayores y se caracteriza por una respuesta inflamatoria mixta (linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos) dentro de las áreas portales y los conductos biliares. Otros rasgos incluyen una marcada proliferación de los conductos biliares, fibrosis en puente y formación de pseudolóbulos. La colangitis crónica puede representar una infección bacteriana persistente o una respuesta inmunitaria que da lugar a un trastorno crónico que se autoperpetúa y que a menudo se asocia con la enfermedad inflamatoria intestinal o la pancreatitis. Los signos clínicos suelen ser de naturaleza crónica, intermitente o persistente. Los vómitos, la ictericia y la hepatomegalia son hallazgos comunes, y puede haber ascitis. La encefalopatía hepática y la diátesis hemorrágica son infrecuentes, a menos que exista una enfermedad hepática grave en fase terminal.

Hepatitis portal linfocítica
A diferencia de los gatos con colangitis, no hay inflamación neutrofílica, ni afectación de los conductos biliares, ni infiltración de células inflamatorias en el parénquima hepático, ni necrosis periportal, y no se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal o pancreatitis. La hepatitis portal linfocítica es un hallazgo común en las biopsias hepáticas de los gatos mayores. En un estudio, el 82% de los gatos mayores de 10 años tenían cambios histopatológicos consistentes con la hepatitis portal linfocítica, mientras que sólo el 10% de los gatos menores de 10 años tenían estos cambios histopatológicos. Esto sugiere que o bien es un cambio común del envejecimiento o bien es una forma subclínica de la enfermedad. La hepatitis portal linfocítica parece progresar lentamente con grados variables de fibrosis portal y proliferación de los conductos biliares, pero sin formación de pseudolóbulos. La lipidosis hepática concomitante es menos probable que con la colangitis.

Colangitis neutrofílica o aguda
Este trastorno se da principalmente en gatos machos jóvenes o de mediana edad con signos clínicos de vómitos agudos, diarrea, anorexia y letargo. Los hallazgos del examen clínico incluyen pirexia, deshidratación, ictericia, dolor abdominal y hepatomegalia. Los resultados de laboratorio suelen revelar una leucocitosis de leve a moderada con elevaciones de leves a moderadas de la actividad de las enzimas hepáticas. Los gatos afectados por esta forma de colangitis suelen tener pancreatitis y enfermedad intestinal inflamatoria concurrentes. La colangitis aguda puede comenzar como una infección bacteriana ascendente dentro del tracto biliar, ya que los aislamientos bacterianos en los casos afectados suelen incluir E. coli, Enterococcus, Bacteroides y Clostridia.

TERAPIA INTERVENCIONAL

Enfermedades inflamatorias
Entre ellas se encuentran la hepatitis crónica, la colangiohepatitis, la obstrucción del conducto biliar extrahepático, la hepatitis disecante lobular y las lesiones repetidas inducidas por toxinas. Las opciones de tratamiento incluyen la inmunomodulación, los antioxidantes, el ácido ursodesoxicólico y los antifibróticos.

Enfermedades colestásicas
Incluyen trastornos del parénquima con hiperbilirrubinemia o elevación de los ácidos biliares, colangiohepatitis, colangitis, obstrucción del conducto biliar extrahepático, lipidosis hepática y hepatopatía vacuolar grave. Las opciones de tratamiento incluyen la corrección de cualquier obstrucción mecánica, los antioxidantes, el ácido ursodesoxicólico y la taurina en el gato.

Asociadas a metales
Son las enfermedades inflamatorias y/o colestásicas asociadas a concentraciones elevadas de cobre o hierro con posible depleción de zinc. El tratamiento incluye la restricción de la ingesta de cobre en los alimentos y el agua, la administración de suplementos de zinc, la terapia de quelación y los antioxidantes.

Fibrogénesis
Fibrosis hepática asociada a la hepatitis crónica, la colangiohepatitis, la obstrucción del conducto biliar extrahepático y la hepatitis fibrosa juvenil. Las opciones de tratamiento incluyen la inmunomodulación, los antioxidantes, la vitamina E y la colchicina.

Hepatotoxicidad
Múltiples toxinas y fármacos pueden afectar al hígado. Las opciones de tratamiento incluyen la eliminación de la toxina, la eliminación entérica y los antioxidantes.

Anomalía vascular portosistémica
Puede tratarse de una derivación portal macroscópica congénita o de una displasia microvascular sin mecanismos patológicos inflamatorios o colestáticos. El tratamiento ideal es la atenuación quirúrgica de la derivación o el tratamiento médico de la encefalopatía hepática. En la mayoría de los casos no se requiere ácido ursodesoxicólico ni antioxidantes.

Hepatopatía vacuolar
Puede ser una hepatopatía primaria o estar asociada a la liberación crónica de citoquinas inflamatorias (enfermedad dental, enfermedad inflamatoria intestinal, infecciones cutáneas, neoplasia) o hipercortisolemia. El tratamiento está dirigido a corregir la causa subyacente.

Lipidosis hepática
La etiología subyacente es la distensión de triglicéridos de los hepatocitos, que puede ser un trastorno primario pero a menudo secundario a la anorexia. La terapia general consiste en identificar y tratar la causa subyacente de la anorexia y proporcionar una nutrición adecuada. El tratamiento específico es la acetilcisteína, la corrección de la hipopotasemia y la hipofosfatemia, y la administración de suplementos de taurina, L-carnitina, vitamina E y vitaminas hidrosolubles.

Hepatitis reactiva
Es un término que se aplica a las biopsias hepáticas que carecen de un patrón definido pero que muestran lipogranulomas multifocales, un infiltrado portal linfoplasmocítico menor, pero que carecen de necrosis manifiesta, fibrosis o remodelación arquitectónica. La hepatitis reactiva no es una enfermedad, sino que simplemente representa la función centinela hepática y a menudo no justifica un tratamiento antiinflamatorio y/o inmunomodulador.

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS ESTRATEGIAS DE INTERVENCIÓN

Nutrición
El apoyo nutricional equilibrado es fundamental, incluyendo suplementos vitamínicos, pero evitando los suplementos de cobre si existe la posibilidad de que los niveles de cobre tisular sean elevados. La restricción de proteínas sólo debe hacerse en pacientes que muestren signos de encefalopatía hepática, ya que la mayoría de los animales con enfermedad hepatobiliar adquirida no requieren restricción de proteínas, especialmente los gatos. Los gatos con lipidosis pueden sucumbir tras la restricción de proteínas en la dieta.

Antioxidantes
Aproximadamente el 65% de los perros y gatos con trastornos hepáticos inflamatorios tienen concentraciones bajas de GSH en el hígado. Dado que la lesión oxidativa se inhibe mejor que se revierte, la terapia preventiva temprana en la enfermedad hepática inflamatoria y colestásica puede ser más eficaz. El tratamiento antioxidante debe combinarse con fármacos inmunomoduladores, antiinflamatorios y antifibróticos para conseguir un efecto sinérgico. Los fármacos antioxidantes incluyen la acetilcisteína, la S-adenosilmetionina (SAMe), la vitamina E, la silimarina, el ácido ursodesoxicólico y el zinc.

La S-adenosilmetionina (Denosyl®) actúa como donante de GSH, y se ha demostrado que aumenta el GSH hepático en gatos sanos, gatos con inflamación de la tríada portal y perros tratados con dosis altas de glucocorticoides. Aunque se ha demostrado que la silimarina (cardo mariano) sirve para prevenir y recuperarse de ciertas toxinas (hongo amanita, tetracloruro de carbono, etanol), el beneficio clínico en la enfermedad hepática crónica sigue siendo controvertido, a pesar de los numerosos estudios realizados en humanos. El ácido ursodesoxicólico (Urostan®) protege contra los ácidos biliares membranocitolíticos en el hígado, la bilis y la circulación sistémica, proporcionando una citoprotección directa. Otras acciones adicionales son la modulación inmunitaria, la hidrocolerización que puede ayudar a la eliminación de toxinas biliares y puede atenuar la inflamación y la fibrosis peribiliares. El zinc es un oligoelemento esencial que se requiere para muchas funciones homeostáticas de importancia fundamental para el hígado, como el metabolismo normal de las proteínas, la función de las metaloenzimas y la integridad de las membranas. El zinc ayuda en las funciones inmunitarias, las vías de desintoxicación y tiene un efecto antioxidante en las lesiones mediadas por ROS.

Modulación inmunitaria
Los fármacos que pueden utilizarse son la prednisolona, la azatioprina, el micofenolato, el metronidazol, el metotrexato, el clorambucil y la ciclosporina.

El metronidazol tiene efectos bactericidas, tricomonacidas, citotóxicos, inmunomoduladores y antioxidantes. La azatioprina se utiliza para la hepatitis crónica canina y la hepatitis disecante lobular cuando se ha eliminado una causa infecciosa. El micofenolato es una alternativa para los perros que no toleran la azatioprina. El metotrexato ha demostrado ser eficaz en algunos gatos con colangitis crónica cuando se ha descartado la infección, ya que éstos no suelen responder a la prednisolona como agente inmunomodulador único, y parecen estar predispuestos a la diabetes mellitus con el tratamiento con prednisolona.

Antifibróticos
Varios fármacos tienen propiedades antifibróticas, incluyendo la SAMe, la vitamina E y el ácido ursodesoxicólico. Los principales fármacos antifibróticos son la colchicina, la D-penicilamina y los glucocorticoides. La colchicina inhibe la fibrogénesis hepática y la proliferación de fibroblastos y tiene algunos efectos antiinflamatorios.