¿Cómo funciona el Prozac?

¿Qué sentido tiene la neurociencia? ¿Por qué gastamos miles de millones de dólares en investigar esos tres kilos de carne dentro de la cabeza? Claro, la naturaleza humana es interesante, y el autoconocimiento es una búsqueda virtuosa, pero seamos sinceros: estudiamos el cerebro porque no queremos morir. Porque queremos curas para afecciones horribles. Porque estamos desesperados por evitar la depresión, la adicción y la demencia. La única forma de justificar el tremendo gasto de la investigación biomédica es la medicina.

Aquí están las malas noticias: creo que la neurociencia todavía tiene que cumplir con su potencial terapéutico. Hemos aprendido una cantidad asombrosa sobre el cerebro en los últimos años -un libro de texto de hace diez años está totalmente obsoleto-, pero todo este nuevo y brillante conocimiento aún no nos ha curado. Como resultado, seguimos atascados con pastillas y tratamientos que son frustrantemente ineficaces.

Considere la depresión. Cada año, aproximadamente el 7% de nosotros se verá afectado en algún grado por el horrible estado mental que William Styron describió como una «llovizna gris de horror… una tormenta de oscuridad». Se trata de un gran problema social, por lo que en 2010 se despacharon 24,4 millones de recetas de fluoxetina (la versión genérica del Prozac) en Estados Unidos.

Lo primero que hay que decir sobre la fluoxetina es que es un medicamento antiguo, ya que se introdujo a principios de la década de 1970. (Como muchos tratamientos médicos, se descubrió en gran medida por accidente, cuando los investigadores se dieron cuenta de que un antihistamínico común tenía propiedades antidepresivas). Hasta hace poco, los científicos daban por sentado que sabían cómo funcionaba la fluoxetina/Prozac. La historia era sencilla: la depresión es el resultado de un desequilibrio de neurotransmisores en el cerebro, en el que los pacientes sufren una escasez de felicidad química. Las pastillitas azules nos animan porque dan al cerebro lo que le falta: una dosis de serotonina.

Sólo hay un problema con esta teoría de los antidepresivos: es casi seguro que es errónea, o al menos lamentablemente incompleta. Los experimentos han demostrado desde entonces que reducir los niveles de serotonina de las personas no las deprime, ni empeora sus síntomas si ya están deprimidas. Y luego está el «retraso del Prozac»: aunque los antidepresivos aumentan la cantidad de serotonina en el cerebro en cuestión de horas, sus efectos beneficiosos no suelen notarse hasta pasadas unas semanas.

A pesar de nuestra ignorancia causal, los antidepresivos siguen siendo un bálsamo esencial para millones de personas, permitiéndoles salir de ese bucle recursivo de desdicha. Y, sin embargo, también está claro que los antidepresivos son
a menudo inquietantemente ineficaces y, en muchos ensayos clínicos, parecen poco mejores que un placebo. (Véase Irving Kirsch para una opinión parcialmente crítica.)

Además, incluso cuando los fármacos resultan efectivos, su eficacia sigue siendo un misterio. Aunque hay algunas hipótesis nuevas y emocionantes sobre el poder del Prozac -me interesa especialmente la historia de la neurogénesis- seguimos sin entender por qué esta categoría de fármacos es la mejor que tenemos, incluso después de cuarenta años de I+D bien financiada. (Por supuesto, este misterio no ha interferido en la popularidad de las píldoras: Como señaló una vez Schopenhauer, la gente tiende a tratar las causas «como un taxi alquilado que uno desecha cuando llega a su destino». Todo lo que realmente nos importa es el beneficio para la salud – la historia causal es sólo una estratagema de ventas, una manera de tranquilizar a los pacientes de que nuestro éxito no es una suerte tonta, incluso cuando lo es.)

Y esto nos devuelve al estado actual de la investigación neurocientífica de la depresión. La semana pasada, el campo recibió una mala noticia: un nuevo compuesto de Glaxo (GSK372475) resultó ser totalmente inútil. En dos ensayos clínicos bien realizados, el fármaco no consiguió que la gente se sintiera mejor.

¿Por qué es esta noticia? Los medicamentos fallan todo el tiempo. (Según un análisis reciente, más del 40% de los medicamentos fracasan en los ensayos clínicos de fase III. Las probabilidades son aún peores para las píldoras para el cerebro). Lo que hace que el rechazo de GSK372475 sea digno de mención es que parecía tan bueno sobre el papel. La molécula es un potente inhibidor triple de la recaptación (TRI), que bloquea la descomposición de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Mientras que el Prozac sólo altera la serotonina, otros antidepresivos de éxito, como la venlafaxina, bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina. Así que parecía una buena idea interferir también en la recaptación de dopamina, sobre todo porque décadas de investigación han sugerido que una mayor cantidad de dopamina en la sinapsis se asocia de forma fiable con sensaciones de placer y recompensa. (¿Por qué crees que la cocaína se siente bien?) Aunque todavía no entendemos cómo el bloqueo de la recaptación de varios neurotransmisores nos anima, todavía tenemos que mejorar ese mecanismo de acción, que es la razón por la que las compañías farmacéuticas siguen invirtiendo en costosos ensayos clínicos para los inhibidores de la recaptación.

Pero esa lógica no dio resultado. Los pacientes deprimidos que tomaron GSK372475 no sólo mejoraron más lentamente que los que tomaron un placebo, sino que también sufrieron una serie de efectos secundarios, como insomnio y náuseas.

Fracasos farmacéuticos como éste son un recordatorio aleccionador de que el cerebro y sus afecciones siguen siendo profundamente misteriosos. A pesar de los miles de millones de dólares invertidos en la investigación de la depresión, todavía no entendemos los mecanismos causales de la enfermedad, lo que significa que ni siquiera sabemos qué acciones de los fármacos debemos buscar. Ni siquiera podemos imitar nuestros éxitos pasados.

Dados estos problemas, no es sorprendente que las empresas farmacéuticas estén reduciendo drásticamente la investigación sobre el cerebro. (Recientemente, cuatro de las principales empresas farmacéuticas, entre ellas Merck y GlaxoSmithKline, anunciaron que iban a recortar la I+D en neurociencia. Citaron la desconexión entre la financiación científica y el éxito farmacéutico). El órgano es simplemente demasiado complicado, demasiado lleno de redes y vías que no comprendemos.

No quiero exagerar el pesimismo – apostar contra la ciencia es un juego perdido. Pero creo que debemos ser sinceros sobre los resultados de la investigación básica, al menos hasta ahora. Hemos aprendido mucho, pero todavía tenemos que aprender lo que realmente importa, ya sean los fundamentos neuronales de la depresión o los desencadenantes del Alzheimer o los fragmentos genéticos detrás de, bueno, todo. El cerebro no sólo es complicado, sino que parece ser más complicado de lo que podemos imaginar.

Entonces, ¿cómo funciona el Prozac? La triste respuesta es que todavía no estamos seguros. Y eso significa que no sabemos cómo inventar algo mejor.

PS. El Neuroescéptico tiene un típico gran post sobre el ensayo fallido.