Buprenorfina

Buprenorfina

La buprenorfina es un agonista parcial mu-opioide que está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del trastorno por uso de opioides y el dolor. La buprenorfina está disponible en formulaciones sublinguales y bucales de buprenorfina/naloxona y en formulaciones de depósito de buprenorfina de acción prolongada recientemente aprobadas para el trastorno por consumo de opiáceos, así como en formulaciones transdérmicas, bucales e intravenosas de buprenorfina aprobadas para el tratamiento del dolor. La adición de naloxona a la buprenorfina tiene por objeto disuadir del uso de la buprenorfina por vía intravenosa, ya que la naloxona se absorbe mal cuando se administra por vía sublingual, pero precipita la abstinencia de opioides si la buprenorfina/naloxona se inyecta. Como agonista parcial de los opioides, la buprenorfina tiene un efecto máximo de depresión respiratoria que la hace más segura que la metadona, aunque sigue existiendo un riesgo de sobredosis cuando la buprenorfina se combina con sedantes como las benzodiacepinas o el alcohol. El riesgo de arritmias cardíacas y de prolongación del intervalo QT con la buprenorfina es mucho menor que con la metadona.43,78,79 El mejor perfil de seguridad y el menor riesgo de uso indebido y sobredosis con la buprenorfina en comparación con la metadona condujeron a la aprobación en EE.UU. de la buprenorfina para el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos en entornos de consulta por parte de médicos certificados, en contraposición a los entornos clínicos de metadona altamente regulados y controlados. La buprenorfina reduce el consumo de heroína en comparación con el placebo, pero puede ser menos eficaz que la metadona a altas dosis en los casos de trastorno grave por consumo de opiáceos.40

La buprenorfina es más eficaz para tratar el dolor crónico que el placebo y tiene un efecto analgésico similar al de los agonistas opiáceos completos en múltiples ensayos clínicos para el dolor por cáncer y el dolor no relacionado con el cáncer, incluidos el dolor lumbar, el dolor articular y el dolor neuropático.80 La mayoría de estos estudios evaluaron formulaciones transdérmicas y bucales de buprenorfina aprobadas para el dolor, a diferencia de la formulación sublingual de buprenorfina/naloxona aprobada para el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos, y pocos estudios incluyeron a pacientes con adicción a los opiáceos. En un amplio ensayo clínico multicéntrico (N = 653) sobre el tratamiento con buprenorfina/naloxona para el trastorno por consumo de opiáceos con receta, en el que el 42% de los participantes declararon tener dolor crónico al inicio, la prevalencia del dolor crónico, así como las puntuaciones de intensidad e interferencia del dolor, disminuyeron significativamente con la buprenorfina/naloxona.81,82 Un historial de consumo de heroína, pero no de dolor crónico en la línea de base, entre los participantes con trastorno por consumo de opiáceos con receta se asoció con un mayor consumo de opiáceos durante el tratamiento con buprenorfina/naloxona,82 aunque una mayor gravedad del dolor en la línea de base predijo una mayor dosis de buprenorfina/naloxona durante la estabilización inicial.83 La mayoría de los participantes con trastorno por consumo de opiáceos con receta y dolor crónico en la línea de base del estudio informaron de que su primera fuente de opiáceos con receta era una receta legítima tomada para el dolor físico.84 Las puntuaciones más altas de la gravedad del dolor en una semana determinada durante el tratamiento con buprenorfina/naloxona se asociaron significativamente con el consumo de opiáceos en la semana siguiente, y el aumento de una categoría de gravedad del dolor a la siguiente (por ejemplo, de dolor leve a moderado) se asoció con un aumento del 32% al 52% en las probabilidades de consumo de opiáceos en la semana siguiente.84 En conjunto, estos resultados sugieren que la buprenorfina es un analgésico eficaz con un perfil de seguridad mejorado en comparación con los agonistas opiáceos completos en pacientes con y sin trastorno por consumo de opiáceos y que el empeoramiento del dolor durante el tratamiento con buprenorfina/naloxona para el trastorno por consumo de opiáceos es un factor de riesgo para la recaída en el consumo de opiáceos.

De forma similar a la metadona, los pacientes con trastorno por consumo de opiáceos y dolor pueden requerir una dosis diferente de buprenorfina para el tratamiento del dolor frente al trastorno por consumo de opiáceos. Aunque se recomienda una dosis diaria de buprenorfina para el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos, puede mejorar la analgesia si se divide la dosis diaria a tres o cuatro veces al día.85 Ha habido controversia sobre si el «efecto techo» del agonista parcial de la buprenorfina puede limitar la analgesia obtenida con ella. Los primeros estudios en roedores sugirieron un efecto techo en la analgesia, que se supone que se debe a los efectos de la buprenorfina en el receptor antinociceptivo ORL1, pero los estudios clínicos no han podido demostrar un techo analgésico para la buprenorfina en humanos.86 La buprenorfina tiene una afinidad muy alta por el receptor opioide mu y una vida media larga y, en consecuencia, dosis suficientes para saturar los receptores mu disponibles (>16 mg de buprenorfina sublingual) bloquearán los efectos eufóricos y analgésicos de otros opioides.87 Cabe destacar que los pacientes a veces atribuyen erróneamente este efecto antagonista de los opioides de la buprenorfina a la naloxona en la formulación de buprenorfina/naloxona, pero cuando se toma por vía sublingual la naloxona se absorbe mal. Aunque el bloqueo de los efectos agonistas de los opiáceos es una ventaja de la buprenorfina en el tratamiento del trastorno por consumo de opiáceos, las dosis elevadas de buprenorfina también pueden antagonizar los efectos analgésicos de otros opiáceos, lo que complica el tratamiento del dolor en los pacientes que reciben dosis elevadas de buprenorfina. Las formulaciones transdérmicas y bucales de buprenorfina aprobadas para el tratamiento del dolor pueden utilizarse con agonistas totales opiáceos de acción corta para el tratamiento del «dolor irruptivo», aunque el uso de estas formulaciones en pacientes con trastorno por consumo de opiáceos debe hacerse con precaución, ya que las dosis analgésicas de buprenorfina pueden no antagonizar los efectos euforizantes de los opiáceos ni impedir el uso concomitante de opiáceos, incluida la heroína.88

El manejo de la analgesia quirúrgica o de procedimiento en pacientes mantenidos con dosis de bloqueo de opioides de buprenorfina es complicado. Se carece de ensayos aleatorios para determinar la estrategia de gestión óptima, pero el consenso actual es que para los procedimientos quirúrgicos o diagnósticos menores se puede continuar con la buprenorfina y añadir analgésicos no opiáceos, pero hay controversia respecto al mejor plan para la cirugía mayor o los procedimientos que se espera que produzcan un dolor significativo. Algunos expertos recomiendan suspender la buprenorfina al menos 72 horas antes de una intervención quirúrgica o procedimiento importante para evitar que la buprenorfina antagonice con otros analgésicos opiáceos, seguido de una estrecha vigilancia para detectar una posible recaída de la buprenorfina en los opiáceos y el tratamiento del dolor con agonistas opiáceos plenos de alta afinidad (p. ej, Otros recomiendan continuar con la buprenorfina y complementarla con agonistas opiáceos completos de alta afinidad capaces de competir con la buprenorfina, proporcionando así una analgesia adicional y reduciendo la abstinencia de opiáceos y el riesgo de recaída relacionado con la interrupción de la buprenorfina.90,91 Aunque no se examinó el posible antagonismo de los efectos analgésicos de los opioides, el bloqueo por la buprenorfina de otros efectos de los agonistas opioides (efectos subjetivos, de refuerzo y fisiológicos) depende de la dosis y se requieren dosis altas (>24-32 mg por vía sublingual) para antagonizar significativamente otros opioides.88 Se necesitan ensayos clínicos controlados para identificar la estrategia óptima para el manejo del dolor quirúrgico/procedimental en pacientes mantenidos con buprenorfina, especialmente a la luz de las formulaciones de depósito de buprenorfina recientemente aprobadas, que harán imposible la interrupción de la buprenorfina antes de la cirugía/procedimiento en algunos casos.

La buprenorfina puede ser menos propensa a inducir hiperalgesia inducida por opioides que los agonistas opioides completos, incluida la metadona. No hubo diferencias en la hiperalgesia entre los pacientes mantenidos con buprenorfina (N = 18) y los mantenidos con metadona (N = 18) con trastorno por consumo de opiáceos, pero en el subgrupo de pacientes con abstinencia de opiáceos ilícitos, la hiperalgesia fue menor con la buprenorfina que con el tratamiento con metadona, lo que sugiere que el consumo de opiáceos ilícitos puede haber contrarrestado los efectos antihiperalgésicos de la buprenorfina.53 Un pequeño estudio descubrió reducciones en la intensidad e interferencia del dolor y mejoras en el estado de ánimo entre los pacientes con dolor crónico que tomaban más de 100 mg de morfina equivalente tras la transición a la buprenorfina, aunque los cambios en la tolerancia y el umbral del dolor evaluados mediante pruebas sensoriales cuantitativas no fueron estadísticamente significativos y muchas de las mejoras en el dolor y el estado de ánimo habían retrocedido a los 6 meses.92 Un pequeño estudio similar descubrió reducciones significativas en las puntuaciones de la intensidad del dolor y mejoras en las medidas de calidad de vida entre los pacientes con dolor crónico transferidos de dosis altas de opioides (media diaria de morfina equivalente a 550 mg) a la buprenorfina.93 En un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, la buprenorfina perioperatoria presentó menores tasas de hiperalgesia postoperatoria medida mediante pruebas sensoriales cuantitativas y menores puntuaciones de dolor postoperatorio en comparación con la morfina en pacientes que recibían una infusión de remifentanilo durante la anestesia general para una cirugía pulmonar mayor.94 La buprenorfina es un antagonista de los receptores opioides kappa y puede reducir la hiperalgesia mediante el bloqueo de la dinorfina espinal, un agonista opioide kappa nociceptivo endógeno.95

El dolor, especialmente el síndrome de dolor crónico, implica fuertes componentes afectivos y motivacionales, y la depresión y los trastornos de ansiedad suelen acompañar a las condiciones de dolor.24 La buprenorfina tiene efectos antidepresivos que se cree que están mediados por el antagonismo opioide kappa y que pueden ser útiles para tratar los aspectos afectivos y motivacionales del dolor. Las dosis bajas de buprenorfina (0,2-2 mg al día por vía sublingual) han demostrado ser prometedoras para mejorar el estado de ánimo y reducir la suicidalidad entre los pacientes no tratados con opiáceos y con depresión resistente al tratamiento, aunque se necesitan más ensayos aleatorios controlados con placebo para determinar la eficacia de la buprenorfina para la depresión.96 La buprenorfina aumentó las respuestas funcionales evocadas por resonancia magnética al calor nocivo en los circuitos límbicos/mesolímbicos, regiones cerebrales importantes en el componente afectivo del procesamiento del dolor, entre voluntarios sanos.97 Los niveles elevados de afecto negativo se asocian a un menor efecto analgésico y a un aumento de la hiperalgesia durante el tratamiento con opioides para el dolor lumbar crónico.21,22 Además de tratar el trastorno por consumo de opioides y proporcionar analgesia en pacientes con dolor y trastorno por consumo de opioides, la buprenorfina también puede reducir los aspectos afectivos del dolor y los síntomas depresivos.

La inducción de la buprenorfina a partir de dosis elevadas de opioides de prescripción y/o opioides de acción prolongada puede ser un reto. Como agonista parcial de los opioides con una alta afinidad por el receptor mu-opioide, la buprenorfina desplazará a otros agonistas mu-opioides, precipitando así la abstinencia de opioides. Para evitar precipitar el síndrome de abstinencia, deben suspenderse otros opioides durante 12-72 horas y deben presentarse síntomas físicos de abstinencia de opioides al menos moderados antes de administrar la primera dosis de buprenorfina. El fracaso en la inducción completa de la buprenorfina puede ocurrir cuando se induce a partir de dosis altas de opioides, debido a síntomas severos de abstinencia de opioides, o cuando se induce a partir de opioides de acción prolongada, debido a la necesidad de esperar 48-72 h o más antes de iniciar la buprenorfina para evitar precipitar la abstinencia. Varios investigadores han demostrado que pueden iniciarse dosis muy bajas de buprenorfina sublingual o transdérmica inmediatamente después de suspender los opioides agonistas completos sin precipitar el síndrome de abstinencia, facilitando así la inducción de la buprenorfina.98,99 Estudios adicionales que evalúen este método, así como otras estrategias novedosas de inducción de la buprenorfina, serían de gran utilidad clínica, especialmente para los pacientes con dolor y trastorno por consumo de opioides.