Base de datos de enfermedades raras

Los síntomas y la aparición de los mismos en los pacientes con disqueratosis congénita varían enormemente en función del gen mutado, la naturaleza de la mutación, durante cuántas generaciones se ha heredado la mutación y, posiblemente, otros factores genéticos y ambientales. Sin embargo, incluso entre los miembros de una misma familia los síntomas y la aparición pueden variar en cierta medida. En algunas familias la enfermedad parece ser más grave y se manifiesta antes en las generaciones siguientes. Una de las características es que, a excepción de las formas muy graves (Hoyeraal-Hreidarsson y, en cierta medida, el síndrome de Revesz), los síntomas clínicos no están presentes al nacer, sino que se desarrollan durante la infancia, la adolescencia y, en algunos casos, sólo al final de la vida. En general, cuanto antes se manifieste la enfermedad, más probable es que ésta sea grave y progrese rápidamente. Del mismo modo, cuanto más tarde aparezcan los síntomas clínicos, más leve será la forma de la enfermedad y más lenta será su progresión. La excepción es el riesgo de cáncer y leucemia, que aumenta con la edad y es más frecuente en los pacientes con formas moderadas o leves de la enfermedad. Los pacientes con la forma clásica de disqueratosis congénita son los que presentan las anomalías cutáneas, ungueales y bucales descritas originalmente. En estos pacientes, las anomalías de la piel y las uñas suelen aparecer antes de los 10 años de edad y el fallo de la médula ósea a los 20 años. En aproximadamente el 80-90% de los pacientes con disqueratosis congénita clásica, el fallo de la médula ósea se produce a los 30 años. En algunos casos, el fallo de la médula ósea aparece antes que los síntomas de la piel, las uñas o las mucosas. Los pacientes con la forma leve de disqueratosis congénita pueden no tener síntomas aparentes (asintomáticos) hasta los 30 ó 40 años y a menudo sólo presentan una de las características clínicas asociadas a la disqueratosis congénita, como el fallo de la médula ósea, la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepática o la osteoporosis. Las alteraciones de la piel y las uñas pueden ser tan leves que se pasan por alto o no se perciben.

La forma ligada al cromosoma X y algunas de las formas esporádicas suelen presentarse como disqueratosis congénita clásica, mientras que los individuos con la forma autosómica dominante de disqueratosis congénita suelen tener menos anomalías y una aparición más tardía de los síntomas. Las anomalías de la piel y las mucosas suelen ser más leves en la forma autosómica dominante. La forma autosómica recesiva puede variar drásticamente, ya que algunos individuos experimentan un fallo de la médula ósea en la infancia, mientras que otros no presentan anomalías sanguíneas hasta los 40 años. Aunque estos hallazgos son típicos de muchos casos, los casos individuales pueden resultar diferentes.

Cambios en la piel, las uñas y la boca

Las anomalías cutáneas asociadas a la disqueratosis congénita incluyen una decoloración oscura anormal de la piel con un patrón de distribución que se asemeja a una red (hiperpigmentación reticulada). Las zonas afectadas pueden aparecer como manchas planas y grisáceas (máculas) sobre una mancha de piel degenerada (atrófica) o de color claro. La cara, el cuello y los hombros se ven afectados con mayor frecuencia.

Las anomalías de las uñas suelen afectar a las uñas de las manos antes que a las de los pies y se caracterizan por fisuras, subdesarrollo (hipoplasia) y, finalmente, degeneración y distorsión de las uñas afectadas. Algunos individuos pueden acabar perdiendo las uñas afectadas.

El desarrollo de manchas blancas y engrosadas en las membranas mucosas de la boca (leucoplasia oral) suele desarrollarse lentamente apareciendo en cualquier momento durante la segunda, tercera o cuarta década. Aunque la boca está afectada predominantemente, las membranas mucosas del ano y la uretra pueden verse afectadas en casos raros.

Insuficiencia de la médula ósea

La mayoría de los individuos con disqueratosis congénita acaban desarrollando una insuficiencia de la médula ósea marcada por la deficiencia de los tres tipos principales de células sanguíneas (es decir, glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), una afección denominada pancitopenia. La médula ósea produce células especializadas (células madre hematopoyéticas) que crecen y acaban convirtiéndose en glóbulos rojos (eritrocitos), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas. Las células se liberan en el torrente sanguíneo para viajar por todo el cuerpo realizando sus funciones específicas. Los glóbulos rojos suministran oxígeno al cuerpo, los glóbulos blancos ayudan a combatir las infecciones y las plaquetas permiten al cuerpo formar coágulos para detener las hemorragias. El grado de insuficiencia de la médula ósea puede variar mucho, desde muy leve, con un solo tipo de célula sanguínea afectada, hasta muy grave, con recuentos bajos en todos los linajes de células sanguíneas. El examen de la médula ósea muestra un número reducido de células progenitoras productoras de células sanguíneas (médula ósea hipocelular o vacía). A veces, no sólo los recuentos sanguíneos son anormales, sino que las propias células sanguíneas pueden mostrar anomalías, como diferencias cromosómicas (cariotípicas). Estos hallazgos suelen describirse como mielodisplasia o síndrome mielodisplásico (SMD). Los pacientes con SMD tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia, sobre todo si se asocian a ciertas anomalías cariotípicas, como un solo cromosoma 7 (monosomía 7) durante un largo periodo de tiempo. En casos raros, los SMD o la leucemia pueden ser la primera manifestación de la enfermedad.

La pancitopenia (recuento bajo de células sanguíneas de todos los linajes celulares) puede dar lugar a una variedad de síntomas. Los hematomas, las pequeñas manchas rojas en la piel (petequias), la palidez de la piel (palidez) y las infecciones frecuentes pueden ser los primeros signos de insuficiencia de la médula ósea. Los síntomas específicos y la progresión del trastorno varían de un caso a otro. Algunos individuos pueden tener síntomas leves que permanecen estables durante muchos años; otros pueden tener síntomas graves que pueden progresar hasta convertirse en complicaciones potencialmente mortales. La insuficiencia de la médula ósea puede desarrollarse durante la infancia o no agravarse hasta bien entrada la edad adulta.

Los individuos con anemia pueden experimentar cansancio, mayor necesidad de dormir, debilidad, aturdimiento, mareos, irritabilidad, dolores de cabeza, palidez de la piel, dificultad para respirar (disnea) y síntomas cardíacos. Los individuos con recuentos bajos de glóbulos blancos (leucopenia) tienen un mayor riesgo de contraer infecciones bacterianas y fúngicas. Los individuos con recuentos bajos de plaquetas (trombocitopenia) son más susceptibles de sufrir hematomas excesivos tras una lesión mínima y de sufrir hemorragias espontáneas de las membranas mucosas, especialmente las de las encías y la nariz.

Algunos pacientes con la misma anomalía genética responsable de la disqueratosis congénita pueden presentar sólo insuficiencia de la médula ósea. La gravedad de la insuficiencia de la médula ósea en estos pacientes puede variar mucho, desde la afectación de sólo uno o dos valores sanguíneos en la sangre periférica, hasta el cuadro completo con recuentos sanguíneos bajos en todos los linajes celulares de la sangre, una condición denominada anemia aplásica. Los rasgos de la piel u otros síntomas asociados a la disqueratosis congénita pueden no estar presentes o ser tan leves que no se aprecian. Estos pacientes suelen ser diagnosticados inicialmente de forma errónea como si tuvieran anemia aplásica idiopática (véase también más abajo). Es controvertido si los pacientes con la anomalía genética de la disqueratosis congénita pero que sólo muestran insuficiencia de la médula ósea deben clasificarse como pacientes con disqueratosis congénita; las clasificaciones alternativas utilizadas son disqueratosis congénita atípica o anemia aplásica con telómeros cortos. Es importante que en estos individuos el plan de tratamiento, la respuesta al tratamiento, la vigilancia de la enfermedad y el pronóstico difieran de los pacientes con anemia aplásica idiopática. Además, debido a la naturaleza hereditaria de la enfermedad, los miembros de la familia del individuo afectado también pueden estar en riesgo.

Leucemia y cáncer

Los individuos con disqueratosis congénita también tienen una predisposición a desarrollar leucemia y cáncer (malignidad) especialmente el carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello, y especialmente en el lugar de la leucoplasia. Si se produce un cáncer, no suele desarrollarse hasta la edad de 30 años aproximadamente. Por lo tanto, la leucemia y el cáncer son más comunes en los individuos que tienen una forma moderada o más leve de disqueratosis congénita. Los individuos que se sometieron a un trasplante de células madre o de médula ósea para el tratamiento de su insuficiencia de médula ósea también corren el riesgo de desarrollar cáncer más adelante. En casos raros, la leucemia o el cáncer pueden ser la primera manifestación de la enfermedad.

Enfermedad pulmonar

El desarrollo de la enfermedad pulmonar (fibrosis pulmonar) se encuentra a menudo en pacientes con disqueratosis congénita. Suele desarrollarse más tarde que las anomalías de la piel y la insuficiencia de la médula ósea; sin embargo, en algunos pacientes con enfermedad leve, la fibrosis pulmonar puede ser la primera o la única manifestación evidente. En estos pacientes la enfermedad suele manifestarse a la edad de 50 a 60 años. La causa de la fibrosis pulmonar en pacientes con disqueratosis congénita no se conoce del todo. Las dificultades respiratorias y la disminución de la función pulmonar pueden ser signos de la enfermedad pulmonar. El tabaquismo parece acelerar la progresión de la enfermedad pulmonar.

Otros síntomas

Se han notificado diversos síntomas adicionales en individuos con disqueratosis congénita. Estos síntomas ocurren con mucha menos frecuencia que los síntomas mencionados anteriormente. Estos síntomas menos comunes incluyen ojos excesivamente llorosos debido a la obstrucción de los conductos lagrimales (epífora), sudoración excesiva (hiperhidrosis) de las palmas de las manos y las plantas de los pies, caries y pérdida de dientes, estrechamiento del esófago (estenosis esofágica), anomalías del tracto urinario, especialmente hipospadismo, encanecimiento precoz y pérdida prematura del cabello, enfermedad pulmonar y baja estatura, enfermedad hepática, testículos poco desarrollados (hipogonadismo), imposibilidad de que los testículos desciendan al escroto y anomalías esqueléticas.

Algunos niños afectados pueden experimentar retrasos en la consecución de los hitos del desarrollo y problemas de aprendizaje. Se han notificado síntomas adicionales que se producen en menos del 10 por ciento de los casos, como sordera o anomalías en la retina del ojo.

Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson

Aunque se consideraba un trastorno independiente, el síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson se identifica ahora como una variante grave de la disqueratosis congénita. Los síntomas suelen aparecer durante el primer año de vida e incluyen un grave retraso del crecimiento que se produce antes del nacimiento (retraso del crecimiento intrauterino), insuficiencia de la médula ósea, deficiencias del sistema inmunitario, subdesarrollo del cerebelo (hipoplasia cerebelosa), torpeza causada por la incapacidad de coordinar los movimientos voluntarios (ataxia) y microcefalia, una condición que indica que el perímetro cefálico es más pequeño de lo que cabría esperar para la edad y el sexo del bebé. Estos niños pueden presentar anomalías intestinales que van desde la malabsorción hasta la inflamación grave con úlceras. La insuficiencia de la médula ósea y la deficiencia del sistema inmunitario pueden dar lugar a complicaciones potencialmente mortales. Debido a la complejidad y a que varios órganos están gravemente afectados, el pronóstico de los niños diagnosticados con el síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson suele ser malo. Estos niños suelen morir antes de desarrollar las anomalías características de las uñas y la piel.

Síndrome de Revesz

El síndrome de Revesz es otra forma grave de disqueratosis congénita que puede presentarse de forma similar al síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, pero además se asocia a anomalías oculares (retinopatía exudativa bilateral, retinopatía de Coats)

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