Andrew B. Nobel

La variación genética en una población se estudia habitualmente a través del análisis de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que son variantes genéticas que se producen en sitios específicos del genoma. El análisis de los loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) busca identificar las variantes genéticas que afectan a la expresión de uno o más genes: un par gen-SNP para el que la expresión del gen está asociada a la configuración alélica del SNP se denomina eQTL. La identificación de eQTLs ha demostrado ser una poderosa herramienta en el estudio y la comprensión de las enfermedades en las poblaciones humanas y otras.

Usando modernas matrices de genotipo y expresión, un típico análisis de eQTL puede implicar millones de SNPs y decenas de miles de genes, haciendo que el cálculo y las pruebas múltiples sean desafíos clave. Incluso los análisis eQTL locales (cis) que restringen la atención a los genes y SNPs cercanos pueden implicar decenas de millones de pares gen-SNP. Nuestro trabajo inicial sobre el análisis de eQTL se centró en el cálculo rápido de las estadísticas de asociación en poblaciones homocigóticas y en las pruebas posteriores. Actualmente estamos investigando el uso de métodos de prueba iterativos para mejorar la potencia de los análisis eQTL completos (trans). Como complemento a las pruebas de eQTL, hemos desarrollado recientemente un modelo log-of-lineal simple para evaluar el tamaño del efecto de un eQTL, un problema importante que no ha recibido mucha atención sistemática en la literatura.

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios de eQTL han considerado los efectos de la variación genética en la expresión dentro de un solo tejido (normalmente la sangre). Un siguiente paso importante es el análisis simultáneo de los eQTL en múltiples tejidos. El análisis de múltiples tejidos tiene el potencial de mejorar los hallazgos de los estudios de eQTL de un solo tejido al tomar prestada la fuerza entre los tejidos, y de abordar cuestiones biológicas fundamentales sobre la naturaleza y el origen de las diferencias entre los tejidos. Una característica importante de los estudios de tejidos múltiples es que un SNP puede estar asociado con la expresión de un gen en algunos tejidos, pero no en otros. En colaboración con el Consorcio NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx), hemos desarrollado un procedimiento empírico de Bayes, denominado MT-eQTL, para el análisis de eQTL en múltiples tejidos. El procedimiento, que es capaz de probar patrones complejos de asociación a través de múltiples tejidos, fue uno de los dos métodos utilizados para probar eQTLs en el reciente artículo de Science del Consorcio. El procedimiento MT-eQTL está limitado a nueve o diez tejidos, pero actualmente estamos trabajando en extensiones que se ampliarán hasta veinte o treinta tejidos.