Erster Metatarsalknochen

Heterotope Knochenbildung/ektopische Verkalkung

Störungen der heterotopen Ossifikation sind solche, bei denen sich Knochen außerhalb des Skeletts und innerhalb von Weichteilen entwickelt (Tabelle 18-13C).53 Eine Dysregulation der Differenzierungs- und Reifungsprozesse ermöglicht es den Vorläuferzellen, sich zu Osteoblasten zu entwickeln, die dann normalen endochondralen oder Membranknochen bilden, jedoch an abnormalen, außerskelettalen Stellen. Sporadische heterotope Knochenbildung tritt an Stellen mit schweren Wunden und Verbrennungen, nach Rückenmarksverletzungen und in Bereichen mit Druckgeschwüren auf. Die Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) ist eine behinderungsbedingte Störung der ektopen Knochenbildung, die sich spontan oder an Verletzungsstellen entwickeln kann und zu einer Ankylose aller großen Gelenke führt, die die Beweglichkeit stark einschränkt.53,487 Sie ist durch eine fortschreitende ektopische Verknöcherung der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes (Faszien, Sehnen, Bänder) gekennzeichnet, die zu Unbeweglichkeit und Fusion von Unterkiefer, Hals, Wirbelsäule, Hüften und anderen Gelenken sowie zur Entwicklung eines „zweiten Skeletts“ führt, das den Körper umschließt und einschließt. Die Erkrankung kann bereits bei der Geburt vorhanden sein und manifestiert sich häufig bis zum Alter von 5 Jahren. FOP geht auch mit angeborenen Anomalien der großen Zehen (Hallux valgus, missgebildete erste Mittelfußknochen, Monophalangismus), charakteristischen Gesichtszügen (langes schmales Gesicht, kleiner Unterkiefer, tief angesetzte Ohren), Taubheit, Glatze und leichter Entwicklungsverzögerung einher.488 Mikroskopisch ist eine normale, aber ektopische endochondrale Osteogenese zu erkennen, die nach einer vorausgehenden Entzündungsphase auftritt, die sich entweder ohne Trauma oder nach einer geringfügigen Verletzung, wie z. B. einer Impfung, entwickelt; der pathologische Verlauf durchläuft die Phasen der monozytären Infiltration, der Muskelfaserdegeneration, der fibrösen Proliferation, der Angiogenese, der Chondrogenese und der Osteogenese.53 Obwohl die FOP in der Regel sporadisch auftritt, da sich die Betroffenen nur selten fortpflanzen, kann sie als autosomal-dominantes Merkmal übertragen werden. Diese Krankheit ist in erster Linie auf eine hochspezifische (c.617G > A-Übergang, der zu Arg206His führt) Mutation in ACVR1 (kodiert den Aktivin-A-Rezeptor, Typ-1) zurückzuführen; eine weitere beschriebene ACVR1-Mutation bei Patienten mit klassischer FOP ist c.744G > C-Transversion, die zu Arg258Ser führt.53,489 Aktivine gehören zur TGFβ-Superfamilie, zu der auch die knochenmorphogenetischen Proteine (BMPs) sowie die Inhibine und der Mullerian-Duct-Inhibiting-Faktor gehören. ACVR1 kodiert für einen BMP-Rezeptor vom Typ I, der in Chondrozyten und Osteoblasten exprimiert wird.53 Die Arg206His-Mutation in ACVR1 befindet sich an der Kreuzung der zytoplasmatischen Glycin-Serin-Aktivierungs- und Tyrosinkinase-Domäne des Rezeptors und führt zu einem konstitutiv aktiven BMP-Typ-I-Rezeptorprodukt, das über den SMAD- und den Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Transduktionsweg Signale aussendet, um den pluripotenten mesenchymalen Stamm in den chondrogenen Weg zu lenken, der zur (ektopischen) endochondralen Knochenneubildung führt. BMPs allein sind in der Lage, die vollständige endochondrale Osteogenese an ektopischen Stellen zu stimulieren.490 Es wurden Patienten mit klinischen Varianten von FOP und ACVR1-Mutationen außer Arg206His und Arg258Ser beschrieben; sie wurden als Patienten mit FOP plus Anomalien des Gehirns, des Auges oder des Knochenmarks oder als Patienten mit FOP-Varianten – entweder ohne Anomalien der großen Zehen oder mit weniger schwerer heterotoper Osteogenese – klassifiziert; Patienten mit Mutationen in Codon 328 haben einen unterschiedlichen Schweregrad, der von klassischer bis zu spät einsetzender FOP reicht; Patienten mit einer Arg201Ile-Mutation in ACVR1 haben eine im Erwachsenenalter einsetzende extraskelettale Verknöcherung und normale Zehen.53,491 Die Behandlung dieser Patienten ist in erster Linie symptomatisch und so weit wie möglich palliativ, obwohl eine Immunsuppression die Intensität der extraskelettalen Verknöcherung vermindern kann.53,492

Progressive ossäre Heteroplasie (POH, MIM 166350) ist gekennzeichnet durch multiple Herde (Rumpf, Extremitäten oder Zehen) von mit Fettgewebe assoziierter dermaler intramembranöser Knochenbildung (Osteoma cutis), die im Säuglingsalter beginnen, ohne dass eine lokale Verletzung oder ein entzündlicher Insult vorliegt.53 Die Läsionen können asymptomatisch oder schmerzhaft sein. Mit der Zeit schreitet die heterotope Ossifikation in die Skelettmuskulatur und das tiefe Bindegewebe fort und kann in den Skelettknochen integriert werden. POH wird autosomal-dominant vererbt und tritt sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen auf; sie ist auf inaktivierende Mutationen des GNAS-Allels zurückzuführen, die in der Regel vom Vater vererbt werden.493,494 Die väterliche Übertragung von mutiertem GNAS geht mit einer signifikanten intrauterinen Wachstumsrestriktion und schwereren klinischen Manifestationen von POH einher, als wenn die GNAS-Mutation von der Mutter übertragen wird.494 Identische Mutationen in GNAS können sich klinisch entweder als POH, Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) oder Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP) bei verschiedenen Mitgliedern derselben Familie manifestieren (z. B. 1 bp del, 725C); alle diese Erkrankungen sind mit subkutaner (dermaler) Verknöcherung verbunden (wie bereits erwähnt). Patienten mit POH weisen jedoch weder die körperlichen Merkmale der hereditären Albright-Osteodystrophie auf noch sind sie hormonresistent. Derzeit ist nur eine symptomatische Behandlung von Patienten mit POH möglich.

Extraskelettale Verkalkung/Ossifikation kann sporadisch bei einer Reihe von hyperkalzämischen, hyperphosphatämischen oder dystrophischen Zuständen (Nierenversagen, Hypo- und Hyperparathyreoidismus, Sarkoidose, nach einer durch eine Krebschemotherapie induzierten Zelllyse, subkutane Fettnekrose, Dermatomyositis, Atherosklerose) sowie bei bestimmten Erkrankungen (z. B., Pseudohypoparathyreoidismus Typ IA, McCune-Albright-Syndrom).495 Die familiäre tumorale Kalzinose ist eine Erkrankung, die durch die Ablagerung von Kristallen aus basischem Kalziumphosphat in Weichteilen, periartikulären Räumen und manchmal auch in Knochen gekennzeichnet ist. Es wurden hyperphosphatämische und normophosphatämische Formen der familiären tumoralen Kalzinose beschrieben. Die hyperphosphatämische familiäre Tumorkalzinose zeigt sich im Kindesalter mit rezidivierenden Knochenschmerzen, ausgedehnten und großen kutanen, periartikulären und vaskulären Kalziumphosphatablagerungen; bei einigen Patienten können sich die ektopischen Verkalkungen auf die Augenlider beschränken; röntgenologisch ist sie durch kortikale Hyperostose, periostale Reaktion und Mineralablagerungen um große Gelenke, insbesondere Hüfte und Schulter, gekennzeichnet.496,497 Mikroskopisch zeigt sich eine histiozytäre Reaktion mit der Bildung kalzifizierter schleimbeutelähnlicher Strukturen.498 Laboruntersuchungen zeigen eine ausgeprägte Hyperphosphatämie und eine relative Hypophosphaturie aufgrund einer erhöhten renalen tubulären Rückresorption von Phosphat und unangemessen normaler oder erhöhter Serum-Calcitriol-Spiegel, da trotz der Hyperphosphatämie die PTH-Sekretion nicht erhöht ist und die Synthese von Calcitriol und die intestinale Calciumresorption fortbestehen. Die Störung ist auf einen funktionellen Verlust der FGF23-Wirkung und folglich auf eine ungehinderte renale tubuläre Rückresorption von Phosphat zurückzuführen. Die Pathophysiologie dieser Störung ist somit das Spiegelbild der X-chromosomal und autosomal dominanten Formen der hypophosphatämischen Rachitis und der tumorinduzierten Osteomalazie, bei denen eine übermäßige FGF23-Produktion und -Aktivität zu Hyperphosphaturie und in der Folge zu Hypophosphatämie, Rachitis und Osteomalazie führen. Die hyperphosphatämische familiäre tumorale Kalzinose ist genetisch heterogen. Homozygote inaktivierende Mutationen (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) in FGF23 wurden bei Patienten mit dieser Störung identifiziert; bei Fehlen von FGF23 wird die renale tubuläre Resorption von gefiltertem Phosphat nicht gehemmt.496 Häufiger werden bei Patienten mit hyperphosphatämischer familiärer Tumorkalzinose biallelische loss-of-function-Mikrodeletionen, Spleißstellen- und Missense- oder Nonsense-Mutationen (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) in GALNT3 (UDP-N-Acetyl-alpha-D-Galactosamin: Polypeptid-N-Acetylgalactosaminyltransferase 3) nachgewiesen.499 Das Produkt von GALNT3 ist eine Glykosyltransferase, die die O-Glykosylierung einleitet, bei der N-Acetylgalaktosamin der erste Zucker in der Seitenkette ist, ein Schritt, der für die Sekretion von intaktem und funktionellem FGF23 unerlässlich ist. Gelingt die O-Glykosylierung von FGF23 an Thr178 im Golgi-Apparat nicht, so kann es schnell intrazellulär zwischen Arg179 und Ser180 zu biologisch inaktiven Amino- und Carboxylendfragmenten gespalten werden.500 Die Serumkonzentrationen von intaktem FGF23 sind niedrig oder nicht nachweisbar, während die Carboxylendfragmente bei Patienten mit familiärer tumoraler Kalzinose aufgrund einer der beiden Genmutationen erhöht sind. Die Therapie mit einem oralen Phosphatbinder und dem Karbonsäureanhydrasehemmer Acetazolamid hat zu einer Hyperphosphaturie und zur Resorption ektopischer Verkalkungen geführt, ohne dass sich die Phosphat- oder Kalziumkonzentrationen im Serum verändert haben.501 Das Hyperostose-Hyperphosphatämie-Syndrom (MIM 610233) ist eine klinische Variante der familiären tumoralen Kalzinose und wird ebenfalls durch Mutationen entweder in FGF23 oder GALNT3 verursacht; Symptome und Anzeichen können der Entwicklung des typischeren Phänotyps der familiären tumoralen Kalzinose vorausgehen.499,500 Hyperphosphatämische familiäre tumorale Kalzinose wurde auch auf eine homozygote Funktionsverlustmutation (His193Arg) in KL zurückgeführt, die für α-Klotho kodiert, einen Kofaktor, der für die Interaktion von FGF23 mit seinem Rezeptor im Nierentubulus erforderlich ist.502 Normophosphatämische familiäre Tumorkalzinose ist eine Form der dystrophischen Verkalkung, bei der entzündliche Läsionen immer der ektopischen Verkalkung vorausgehen, die auf inaktivierende Mutationen (Arg344Stop, Lys1495Glu) in SAMD9 (kodierend für steriles Alpha-Motivdomänen-enthaltendes Protein 9) zurückzuführen ist, einem 1589 Aminosäuren langen Protein, das die Zellteilung, Motilität und Langlebigkeit reguliert.503 Die SAMD9-Generation reagiert auf Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) und Interferon-gamma (IFNγ) und reguliert die Expression von EGR1 (MIM 128990), einem Transkriptionsfaktor, der die Expression von TGFB1 steuert und an der Zellmigration, Entzündung und Gewebeverkalkung beteiligt ist.504