Epoprostenol 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika; Thrombozytenaggregationshemmer ohne Heparin, ATC-Code: B01AC09

Wirkmechanismus:

Epoprostenol ist Epoprostenol-Natrium, das Mononatriumsalz von Epoprostenol, einem natürlich vorkommenden Prostaglandin, das von der Intima der Blutgefäße produziert wird. Epoprostenol ist der stärkste bekannte Hemmstoff der Thrombozytenaggregation. Es ist auch ein starker Vasodilatator.

Viele der Wirkungen von Epoprostenol werden über die Stimulierung der Adenylatzyklase ausgeübt, die zu erhöhten intrazellulären Spiegeln von zyklischem Adenosin-3’5′-Monophosphat (cAMP) führt. In menschlichen Blutplättchen wurde eine sequenzielle Stimulation der Adenylatzyklase, gefolgt von einer Aktivierung der Phosphodiesterase, beschrieben. Erhöhte cAMP-Spiegel regulieren die intrazelluläre Kalziumkonzentration durch Stimulierung des Kalziumabbaus, so dass die Thrombozytenaggregation letztlich durch die Verringerung des zytoplasmatischen Kalziums gehemmt wird, von dem die Formveränderung der Thrombozyten, die Aggregation und die Freisetzungsreaktion abhängen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Infusionen von 4ng/kg/min über 30 Minuten haben nachweislich keine signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck, obwohl bei diesen Spiegeln Gesichtsrötungen auftreten können.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Intravenöse Epoprostenol-Infusionen von bis zu 15 Minuten bewirken einen dosisabhängigen Anstieg des Herzindex (CI) und des Schlagvolumens (SV) sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR), des gesamten Lungenwiderstands (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen Drucks (SAPm). Die Auswirkungen von Epoprostenol auf den mittleren Pulmonalarteriendruck (PAPm) bei Patienten mit PPH waren unterschiedlich und gering.

Die chronische Dauerinfusion von Epoprostenol bei Patienten mit idiopathischer oder erblicher PAH wurde in zwei prospektiven, offenen, randomisierten Studien von 8 und 12 Wochen Dauer (N=25 bzw. N=81) untersucht, in denen Epoprostenol plus konventionelle Therapie mit der konventionellen Therapie allein verglichen wurde. Die konventionelle Therapie variierte von Patient zu Patient und umfasste einige oder alle der folgenden Maßnahmen: Antikoagulanzien bei praktisch allen Patienten, orale Vasodilatatoren, Diuretika und Digoxin bei der Hälfte bis zwei Dritteln der Patienten und zusätzlichen Sauerstoff bei etwa der Hälfte der Patienten. Mit Ausnahme von 2 Patienten der New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse II waren alle Patienten entweder der Funktionsklasse III oder IV zuzuordnen. Da die Ergebnisse in den beiden Studien ähnlich waren, werden die gepoolten Ergebnisse beschrieben. Die kombinierten Medianwerte des 6-Minuten-Gehtests für die Gruppe mit konventioneller Therapie und die Gruppe mit Epoprostenol plus konventioneller Therapie betrugen 266 Meter bzw. 301 Meter

Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert beim Herzindex (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), beim Schlagvolumen (6,01 vs. -1,32 ml/Schlag), bei der arteriellen Sauerstoffsättigung (1,62 vs. -0.85 %), mittlerer Pulmonalarteriendruck (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), mittlerer rechter Vorhofdruck (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), gesamter Lungenwiderstand (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonaler Gefäßwiderstand (-3,60 vs. 1,27 Wood U) und systemischer Gefäßwiderstand (-4,31 vs. 0,18 Wood U) unterschieden sich statistisch zwischen Patienten, die chronisch Epoprostenol erhielten, und solchen, die dies nicht taten. Der mittlere systemische Arteriendruck unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Diese hämodynamischen Verbesserungen schienen sich fortzusetzen, wenn Epoprostenol in einer offenen, nicht-randomisierten Studie mindestens 36 Monate lang verabreicht wurde.

Eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (p=0,001) wurde bei Patienten beobachtet, die 8 oder 12 Wochen lang kontinuierliches intravenöses Epoprostenol plus konventionelle Therapie (N=52) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur die konventionelle Therapie erhielten (N=54) (kombinierte Veränderung in Woche 8 und 12 gegenüber dem Ausgangswert – Median: 49 vs. -4 Meter; Mittelwert: 55 vs. -4 Meter). Die Verbesserungen waren bereits in der ersten Woche der Therapie erkennbar. Am Ende des Behandlungszeitraums in der 12-Wochen-Studie war das Überleben bei Patienten der NYHA-Funktionsklassen III und IV verbessert. Acht von 40 (20 %) Patienten, die nur eine konventionelle Therapie erhielten, starben, während keiner der 41 Patienten, die Epoprostenol erhielten, starb (p=0,003).

Die chronische Dauerinfusion von Epoprostenol bei Patienten mit PAH/SSD wurde in einer prospektiven, offenen, randomisierten Studie von 12 Wochen Dauer untersucht, in der Epoprostenol plus konventionelle Therapie (N = 56) mit konventioneller Therapie allein (N = 55) verglichen wurde. Mit Ausnahme von 5 Patienten der NYHA-Funktionsklasse II gehörten alle Patienten entweder der Funktionsklasse III oder der Klasse IV an. Die konventionelle Therapie variierte von Patient zu Patient und umfasste einige oder alle der folgenden Maßnahmen: Antikoagulanzien bei praktisch allen Patienten, zusätzlicher Sauerstoff und Diuretika bei zwei Dritteln der Patienten, orale Vasodilatatoren bei 40 % der Patienten und Digoxin bei einem Drittel der Patienten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Verbesserung der 6MWT. Der mediane Ausgangswert für die Gruppe mit konventioneller Therapie und die Gruppe mit Epoprostenol plus konventioneller Therapie lag bei 240 Metern bzw. 270 Metern. Ein statistisch signifikanter Anstieg des CI und eine statistisch signifikante Abnahme von PAPm, RAPm, PVR und SAPm nach 12 Wochen Behandlung wurden bei den Patienten beobachtet, die Epoprostenol chronisch erhielten, im Vergleich zu denen, die dies nicht taten.

Über 12 Wochen wurde ein statistischer Unterschied (p<0.001) zwischen der Gruppe, die Epoprostenol und eine konventionelle Therapie erhielt, und der Gruppe, die nur eine konventionelle Therapie erhielt (Median: 63,5 vs. -36,0 Meter; Mittelwert: 42,9 vs. -40,7 Meter).

Bei einigen Patienten waren bereits am Ende der ersten Therapiewoche Verbesserungen zu beobachten. Die Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der Dyspnoe einher, die mit dem Borg Dyspnea Index gemessen wurde. In Woche 12 verbesserte sich die NYHA-Funktionsklasse bei 21 von 51 (41 %) Patienten, die mit Epoprostenol behandelt wurden, im Vergleich zu keinem der 48 Patienten, die nur eine konventionelle Therapie erhielten. Allerdings zeigten mehr Patienten in beiden Behandlungsgruppen (28/51 mit Epoprostenol und 35/48 mit konventioneller Therapie allein) keine Veränderung der Funktionsklasse, und bei 2/51 (4 %) mit Epoprostenol und 13/48 (27 %) mit konventioneller Therapie allein verschlechterte sich die Funktionsklasse.

Es wurde kein statistischer Unterschied in der Überlebenszeit über 12 Wochen bei PAH/SSD-Patienten beobachtet, die mit Epoprostenol behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nur eine konventionelle Therapie erhielten. Am Ende des Behandlungszeitraums starben 4 von 56 (7 %) Patienten, die Epoprostenol erhielten, während 5 von 55 (9 %) Patienten, die nur eine konventionelle Therapie erhielten, starben.

Nierendialyse:

Die Wirkung von Epoprostenol auf die Thrombozytenaggregation ist dosisabhängig, wenn zwischen 2 und 16 ng/kg/min intravenös verabreicht wird, und eine signifikante Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Aggregation wird bei Dosen von 4ng/kg/min und darüber beobachtet.

Es wurde festgestellt, dass die Auswirkungen auf die Thrombozyten innerhalb von 2 Stunden nach Beendigung der Infusion verschwinden und dass die hämodynamischen Veränderungen aufgrund von Epoprostenol innerhalb von 10 Minuten nach Beendigung der 60-minütigen Infusion bei 1-16 ng/kg/min auf den Ausgangswert zurückgehen.

Höhere zirkulierende Dosen von Epoprostenol-Natrium (20 Nanogramm/kg/min) zerstreuen zirkulierende Thrombozytenaggregate und erhöhen die kutane Blutungszeit um das bis zu Zweifache.

Epoprostenol potenziert die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin um etwa 50 % und verringert möglicherweise die Freisetzung des Heparin-neutralisierenden Faktors.

In sechs Heparin-kontrollierten Studien und fünf Notfallstudien wurde der Stellenwert von Epoprostenol im allgemeinen Management der Nierendialyse mit unterschiedlichen Techniken untersucht. Zu den primären Messungen der Wirksamkeit gehörten die intradialytische Entfernung von BUN und Kreatinin, die intradialytische Entfernung von Flüssigkeit (Ultrafiltration) und die Gerinnung innerhalb des extrakorporalen Kreislaufs.

Schwerwiegende Gerinnselbildung (dauerhafte Unterbrechung der Dialyse oder Erfordernis eines Wechsels der künstlichen Niere) trat in etwa 9 % (n=56) aller Epoprostenol-Dialysen und in <1 % (n=1) der Heparin-Dialysen in großen kontrollierten Studien und Notfallstudien auf. Die meisten Epoprostenol-Dialysen (67 %), die einen Ersatz der künstlichen Niere erforderten, wurden anschließend mit Epoprostenol ohne Gerinnung abgeschlossen. Allerdings waren 9 von 27 Epoprostenol-Dialysen nach mehreren Versuchen erfolglos.

Unabhängig von technischen Schwierigkeiten, die bei beiden Behandlungen selten auftraten, kam es bei 93 % aller Epoprostenol-Dialysen und bei 99 % aller Heparin-Dialysen nicht zu größeren dialysebegrenzenden Gerinnseln.

Geringfügige Gerinnsel (ausreichend, um einen Eingriff zu erfordern, ohne dass die Dialyse dauerhaft unterbrochen oder die künstliche Niere ausgetauscht werden muss) wurden bei Epoprostenol-Dialysen häufiger berichtet als bei Heparin-Dialysen. Bei keiner der Dialysen mit Heparin und bei 5 % (n=32) der Dialysen mit Epoprostenol kam es zu einer leichten Gerinnung.

Eine sichtbare Gerinnung (die keinen Eingriff erforderte) wurde bei weiteren 31 % der Epoprostenol-Dialysen und 5 % der Heparin-Dialysen berichtet.

Um nachzuweisen, dass Nierendialysepatienten mit erhöhtem Blutungsrisiko unter Epoprostenol weniger häufig bluten als unter Heparin, wurden zwei große prospektiv kontrollierte Studien durchgeführt. Jeder Patient wurde nach dem Zufallsprinzip einer Abfolge von Heparin- oder Epoprostenol-Dialysen zugewiesen und erhielt in einer Studie bis zu 6 Dialysen und in einer anderen Studie bis zu 3 Dialysen pro Teilnehmer.

Das Blutungsrisiko wurde definiert als:

Sehr hohes Risiko – Vorhandensein einer aktiven Blutung zum Zeitpunkt des Dialysebeginns

Hohes Risiko – innerhalb von 3 Tagen vor der Dialyse eine aktive Blutung gehabt zu haben, die in der Phase vor der Dialyse gestoppt wurde; oder die innerhalb von 3 Tagen vor der Dialyse chirurgische oder traumatische Wunden erlitten haben

Zwölf Patienten mit sehr hohem Blutungsrisiko erhielten in großen kontrollierten Studien 35 Epoprostenol-Dialysen und 11 Patienten 28 Heparin-Dialysen. Sechzehn Patienten erhielten 24 Epoprostenol-Dialysen in Notfallstudien.

In den großen kontrollierten Studien bluteten, wenn alle Dialysen für jede Behandlung (Heparin oder Epoprostenol) zusammengefasst wurden, mehr Heparin-Patienten am Tag vor der Dialyse (N=13/17 vs. 8/23), am Dialysetag (N=25/28 vs. 16/35) und am Tag nach der Dialyse (N=16/24 vs. 5/24) als Epoprostenol-Patienten in den gleichen Zeiträumen.

Bei den Patienten, bei denen weiterhin Blutungen auftraten, wurden die Veränderungen der Blutungsschwere untersucht. Die Blutungsschwere dieser Patienten verbesserte sich unter Epoprostenol am Tag vor der Dialyse und am Dialysetag häufiger (Prädialyse: N=4/8; Dialyse: N=6/16) als unter Heparin (Prädialyse: N=4/13; Dialyse: N=4/25). Für die Tage nach der Dialyse wurde jedoch das Gegenteil beobachtet: Epoprostenol (N=1/5) im Vergleich zu Heparin (N=8/16). Die Blutungsschwere verschlechterte sich unter Epoprostenol nur an einem Dialysetag (N=1/16), während sie sich unter Heparin an 5 Dialysetagen (N=5/25) und 2 Prädialysetagen (N=2/13) verschlechterte.

Patienten, die unmittelbar vor ihrer ersten Studiendialyse keine eindeutigen Anzeichen für Blutungen aufwiesen, aber innerhalb der letzten 3 Tage bluteten, wurden als Patienten mit hohem Blutungsrisiko eingestuft. Neunzehn Patienten erhielten 51 Heparin-Dialysen und 19 erhielten 44 Epoprostenol-Dialysen in großen kontrollierten Studien.

Wenn alle Dialysen zusammengefasst wurden, bluteten etwas mehr Epoprostenol-Patienten während der Prädialyse (N=12/25 vs. 8/32), der Dialyse (23/44 vs. 14/51) und der Postdialyse (8/34 vs. 5/44) im Vergleich zu Heparin-Patienten während derselben Zeiträume.