Articles / Januar 31, 2022

Entorhinaler Kortex

Post-Publikationsaktivität

Kurator: Menno Witter

Abbildung 1: Schematische Darstellung des entorhinalen Kortex und seiner wichtigsten Konnektivität, die seine zentrale Stellung bei der Vermittlung der Kommunikation zwischen der Hippocampusformation und dem Neokortex verdeutlicht. Der Gyrus Dentatus (DG), die Cornu ammonis-Felder 3 und 1 (CA3, CA1) und das Subiculum sind Bestandteile der Hippokampusformation. A. Schematische Seitenansicht der linken Hemisphäre des Rattengehirns mit Angabe der Position und Ausrichtung des entorhinalen Kortex und der angrenzenden, eng mit ihm verbundenen kortikalen Regionen, einschließlich des Hippocampus. Abkürzungen: HF, Hippocampusformation; LEC, lateraler entorhinaler Kortex; MEC, medialer entorhinaler Kortex; OB, Riechkolben; PaS, Parasubiculum; PER, perirhinaler Kortex; POR, postrhinaler Kortex, rf, rhinaler (olfaktorischer) Spalt. B. Horizontaler Schnitt durch den hinteren Teil der linken Hemisphäre, aufgenommen auf der durch das gestrichelte Quadrat in A gekennzeichneten Ebene, mit schematischer Darstellung der neuronalen Gesamtarchitektur und der Unterteilungen des entorhinalen Kortex und der eng damit verbundenen Hippocampusformation. Dargestellt sind der mediale und der laterale entorhinale Kortex (hell- bzw. dunkelgrün) sowie die wichtigsten Verbindungen des entorhinalen Kortex mit den verschiedenen Unterabteilungen des Hippocampus (für weitere Einzelheiten siehe Text). C. Schematische posterolaterale Ansicht der linken Hemisphäre, die die gesamte Ausdehnung des entorhinalen Kortex mit Hinweisen auf die bandartige Organisation parallel zur rhinalen Fissur zeigt. Die Grenze zwischen lateraler und medialer Unterteilung ist durch die gelbe Linie gekennzeichnet. D. Schematische Darstellung des Rattengehirns mit freiliegender Hippocampus-Formation der rechten Hemisphäre. Die dorsoventrale Ausdehnung der Hippocampus-Formation ist dargestellt und zeigt die longitudinale Organisation der entorhinalen-hippocampalen Konnektivität unter Verwendung eines Farbcodes, der mit dem im entorhinalen Kortex vergleichbar ist (von lateral nach medial: rosa-blauer Gradient im EC im Verhältnis zum ähnlich gefärbten dorsoventralen Gradienten im Hippocampus). E. Schematische Darstellung des entorhinalen Kortex (aus C) mit einer Zusammenfassung der wichtigsten Verbindungen, wobei die Unterschiede zwischen dem lateralen und dem medialen entorhinalen Kortex (LEC bzw. MEC) sowie zwischen den Zonen, die in Bezug auf den Sulcus rhinalis unterschiedlich positioniert sind, hervorgehoben werden. Die Namen der angeschlossenen Bereiche sind in der Farbe der Unterabteilung gedruckt, mit der sie verbunden sind (dunkelgrün für LEC und hellgrün für MEC), und die Pfeile zeigen efferente/afferente Verbindungen entweder mit der gesamten Unterabteilung (gleiche Farbe) oder bevorzugt mit einem der verschiedenen lateralen bis medialen Bänder an (Pfeile in den entsprechenden Farben rosa und blau für laterale und mediale Bänder). Es sind deutliche Unterschiede erkennbar: MEC ist bevorzugt mit den visuell-räumlichen okzipitalen, parietalen und postrhinalen/parahippocampalen Kortizes und dem Präparasubiculum verbunden, während LEC stark mit den olfaktorischen, insulären, frontalen und perirhinalen Kortizes verbunden ist. Adaptiert aus (Canto et al., 2008) mit Genehmigung.

Der entorhinale Kortex ist Teil des medialen Temporallappens oder des hippocampalen Gedächtnissystems und bildet die Hauptschnittstelle zwischen der hippocampalen Formation und dem Neokortex. Der entorhinale Kortex hat zunächst wegen seiner starken wechselseitigen Verbindungen mit der Hippocampus-Formation und seiner Beteiligung an bestimmten Hirnstörungen Aufmerksamkeit erregt.

Inhalt

1 Definition und Geschichte
2 Organisation und Konnektivität
3 Neuronen, Schichten, und Netzwerke
4 Funktionelle Bedeutung des entorhinalen Kortex
5 Der entorhinale Kortex und Krankheiten
6 Ausblick
7 Literatur
8 Weiterführende Literatur
9 Externe Links
10 Siehe auch

Definition und Geschichte

Der entorhinale Kortex (Brodmann-Areal 28; Brodmann, 1909) bildet die Hauptübergangsstelle zwischen der Hippocampusformation und dem Neocortex. Der Name entorhinaler (innerrhinaler) Kortex leitet sich von der Tatsache ab, dass er teilweise vom rhinalen (olfaktorischen) Sulcus umschlossen wird. Zusammen mit der Hippocampus-Formation und benachbarten Teilen der parahippocampalen Region bildet er ein Hauptsubstrat, das bewusstes (deklaratives) Gedächtnis vermittelt.

Das Interesse am entorhinalen Kortex entstand um die Jahrhundertwende, als Ramón y Cajal in seinen bahnbrechenden Studien zur Anatomie des Nervensystems einen besonderen Teil der hinteren Schläfenrinde beschrieb, der so stark mit der Hippocampusformation verbunden war, dass er vermutete, dass die physiologische Bedeutung der letzteren Struktur mit der des entorhinalen Kortex zusammenhängen würde, und er nahm damals an, dass der entorhinale Kortex und damit die Hippocampus-Formation Teil des Geruchssystems ist und Geruchsinformationen verarbeitet (Ramón y Cajal, 1902). Diese letztere funktionelle Konnotation passte nicht zu den Ende der fünfziger Jahre aufkommenden Ideen, dass der Hippocampus ein Hauptakteur bei bewussten Gedächtnisprozessen beim Menschen ist (Scoville und Milner, 1957). Das Interesse am entorhinalen Kortex wurde durch Berichte über weit verbreitete reziproke kortikale Verbindungen des entorhinalen Kortex bei Affen in den siebziger Jahren erneut geweckt (Van Hoesen und Pandya, 1975; Van Hoesen et al., 1975) und noch mehr durch Berichte, dass der entorhinale Kortex ein Ort früher Pathologie bei der Alzheimer-Krankheit ist (Braak und Braak, 1985). Die Entdeckung von räumlich modulierten Zellen (Fyhn et al., 2004), die später als Gitterzellen bekannt wurden (Hafting et al., 2005), weckte ein erneutes Interesse.

Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass der entorhinale Kortex Teil einer stark vernetzten Gruppe kortikaler Areale ist, die zusammen die parahippocampale Region bilden, die wiederum eng mit der Hippocampus-Formation einerseits und mit einer Vielzahl multimodaler Assoziationsareale des Kortex wie dem parietalen, temporalen und präfrontalen Kortex verbunden ist (Witter et al., 1989; Burwell et al., 2002). Der entorhinale Kortex ist somit in einzigartiger Weise als Schnittstelle zwischen dem Neokortex und der Hippocampusformation positioniert (Buzsaki, 1996; Lavenex und Amaral, 2000; Witter et al., 2000b).

Organisation und Konnektivität

In Bezug auf die Oberfläche und die Komplexität des kortikalen Mantels zeigen sich deutliche Artenunterschiede, aber die Anatomie und die allgemeine funktionelle Rolle des entorhinalen Kortex scheinen im gesamten Tierreich weitgehend konserviert zu sein. Der entorhinale Kortex wird im Allgemeinen in zwei Bereiche unterteilt, den so genannten lateralen und medialen entorhinalen Kortex (Abbildung 1; ein Hinweis zur Vorsicht: Es wurden mehrere, recht unterschiedliche Schemata zur Unterteilung des entorhinalen Kortex vorgeschlagen, was gelegentlich zu erheblicher Verwirrung bei Studenten dieses Teils des Kortex führt (Witter et al., 1989). Die beiden Unterteilungen, die ursprünglich auf der Grundlage allgemeiner Unterschiede in morphologischen Merkmalen wie Neuronenarten, Packungsdichte sowie Zellgrößen und -formen unterschieden wurden (Brodmann, 1909; Krieg, 1946), sind durch eine weitgehend unterschiedliche Input-Output-Konnektivität gekennzeichnet (Witter et al., 2000a). Der laterale entorhinale Kortex ist beispielsweise stark mit dem perirhinalen Kortex, dem olfaktorischen und insularen Kortex sowie der Amygdala verbunden. Der mediale entorhinale Kortex ist bevorzugt mit dem postrhinalen Kortex, dem Presubiculum, dem visuellen Assoziationskortex (occipital) und dem retrosplenialen Kortex verbunden. Die beiden Teile des entorhinalen Kortex sind auch in unterschiedlicher Weise mit der Hippocampus-Formation verbunden. Beide zielen auf dieselben Neuronen im Gyrus dentatus und im Feld CA3 ab, während sie wechselseitig mit verschiedenen Zellgruppen in CA1 und im Subiculum verbunden sind (Abbildung 1B).

Die Konnektivität des entorhinalen Kortex zeigt eine starke topografische Organisation entlang eines Gradienten, der von seiner Grenze zum Sulcus rhinalis zur Grenze zwischen dem entorhinalen Kortex und der angrenzenden Hippokampusformation verläuft. Multimodaler sensorischer Kortex, der Eingaben liefert, die die Außenwelt repräsentieren, zielt bevorzugt auf einen Streifen des entorhinalen Kortex, der an den rhinalen Sulcus angrenzt und Teile der lateralen und medialen Abteilung umfasst. Teile der beiden Abteilungen, die weiter vom rhinalen Sulcus entfernt sind, erhalten eine andere Art von Informationen, zum Beispiel von olfaktorischen Bereichen und den zentralen und medialen Komponenten der Amygdala. Die Ausgänge des entorhinalen Kortex sind in ähnlicher Weise organisiert (Abbildung 1E). Interessanterweise ist die intrinsische Konnektivität des entorhinalen Kortex darauf ausgerichtet, Teile zu verbinden, die zum selben Streifen gehören, und tiefe mit oberflächlichen Schichten zu verbinden (Abbildung 1E).

Die verschiedenen Eingänge werden auch im Hippocampus mit einer auffälligen topographischen Organisation abgebildet, Die Zone, die der rhinalen Fissur am nächsten liegt, verbindet sich bevorzugt mit dem dorsalen (Nicht-Primaten) oder posterioren (Primaten) Teil des Hippocampus, während Teile des entorhinalen Kortex, die weiter von der rhinalen Fissur entfernt sind, sich eher mit dem ventralen (Nicht-Primaten) oder anterioren (Primaten) Teil des Hippocampus verbinden (Abbildung 1C und D); Witter et al., 2000b).

Neuronen, Schichten und Netzwerke

Ähnlich wie in anderen Kortices sind die Neuronen im entorhinalen Kortex in verschiedenen Schichten gruppiert, die durch einen dominanten Zelltyp gekennzeichnet sind. Im Allgemeinen werden sechs Schichten unterschieden, von denen die Schichten I und IV relativ frei von Neuronen sind. Die Hauptneuronen des entorhinalen Kortex, d. h. die Neuronen, die zu den Hauptempfängern ankommender Axone gehören und die Hauptquelle des entorhinalen Outputs für eine Vielzahl kortikaler und subkortikaler Strukturen darstellen, sind in der Regel Pyramidenzellen oder modifizierte Versionen, die so genannten stellaten Zellen (in LEC werden diese oft als Fächerzellen bezeichnet; Canto et al., 2008; Moser et al., 2010). Diese nutzen hauptsächlich Glutamat als erregenden Neurotransmitter. Eine zweite Gruppe von Neuronen sind die Interneuronen, die hauptsächlich intrinsische, lokale Verbindungen herstellen und GABA als hemmenden Transmitter verwenden. Kürzlich wurde auch eine dritte Gruppe erregender lokaler Neuronen beschrieben (Abbildung 2).

Die schichtweise Organisation des entorhinalen Kortex sieht täuschend einfach aus, ist aber in Wirklichkeit ziemlich kompliziert. Kortikale Eingänge zielen hauptsächlich auf Neuronen in den Schichten II und III, die den so genannten Perforansweg bilden, der zu allen Unterabteilungen der Hippocampus-Formation projiziert und sie mit ihrem wichtigsten kortikalen Input versorgt. Die Neuronen der Schicht II projizieren hauptsächlich in den Gyrus dentatus und das Hippocampusfeld CA3, und die Zellen der Schicht III verteilen ihre Axone hauptsächlich auf das Feld CA1 und das Subiculum. Subkortikale Eingänge wie cholinerge und monoaminerge Eingänge aus dem Septalkomplex und dem Hirnstamm sowie Eingänge aus dem Thalamus, der Amygdala und dem Claustrum weisen eine insgesamt diffuse terminale Verteilung im entorhinalen Kortex auf, obwohl eine gewisse Prävalenz erkennbar ist, die mit Ausnahme der Eingänge aus der Amygdala noch nicht im Detail untersucht wurde. Der Output der Hippocampus-Formation zielt bevorzugt auf die Schichten V und VI des entorhinalen Kortex, von denen wiederum weit verbreitete reziproke kortikale Projektionen und subkortikale Projektionen zum Septum, Striatum, zur Amygdala und zum Thalamus ausgehen. Obwohl diese scheinbare Trennung zwischen Eingangs- und Ausgangsschichten ein einfaches funktionelles Konzept darstellt, wurde es in jüngster Zeit durch eine Reihe von Erkenntnissen in Frage gestellt, die darauf hindeuten, dass reziproke Interaktionen zwischen tiefen und oberflächlichen Schichten ganz erheblich sind und dass die wichtigsten kortikalen Eingänge auch die apikalen Dendriten der tiefer gelegenen Neuronen ansprechen (Abbildung 1; Canto et al, 2008).

Abbildung 2: Schematische Darstellung der wichtigsten Neuronentypen und Verbindungen von LEC und MEC. Die Verbindungen sind so dargestellt, als ob sie in einem einzigen säulenförmigen Modul konzentriert wären, wobei die verfügbaren Informationen über Topographie und Divergenz der verschiedenen extrinsischen und intrinsischen Verbindungen außer Acht gelassen werden. Die Eingänge und Ausgänge sind farblich kodiert und in Bezug auf ihre Haupteingangs- bzw. -ausgangsschichten dargestellt. Die wichtigsten interlaminären Verbindungen verlaufen von der tiefen Schicht V zu den Schichten II und III und weisen bekanntermaßen eine große Ausdehnung entlang der dorsoventralen Ausdehnung des EC auf, wobei sie wahrscheinlich entsprechende Teile des MEC und des LEC verbinden, was mit den Längsbändern übereinstimmt, die reziprok und topografisch mit verschiedenen Teilen entlang der dorsoventralen Achse des Hippocampus verbunden sind. Intralaminare Verbindungen zwischen Hauptneuronen sind in den Schichten III und V am stärksten ausgeprägt, während in Schicht II die bevorzugte Konnektivität zwischen Hauptzellen und Interneuronen bestehen kann. Anatomisch oder elektrophysiologisch nachgewiesene synaptische Kontakte sind durch gefüllte Kreise gekennzeichnet, und wenn die hemmende oder erregende Natur bekannt ist, wird sie durch ein – bzw. ein + Zeichen angezeigt. Vermutete, aber noch nicht nachgewiesene synaptische Kontakte sind durch offene Kreise gekennzeichnet. Alle Zelltypen und ihre wichtigsten dendritischen und axonalen Verbindungen sind eindeutig farbkodiert. Verbindungen mit wichtigen modulatorischen Systemen wie dem Septumkomplex, monoaminergen Systemen und dem Thalamus sind nicht dargestellt. Abkürzungen: ACC: anteriorer cingulärer Kortex; Amygd: amygdaloider Komplex; CA1-CA3: Unterfelder des eigentlichen Hippocampus; DG: Gyrus dentatus; dist: distal; IL: infralimbischer Kortex; INC: insulärer Kortex; OB: olfaktorischer Bulbus; OlfC: olfaktorischer Kortex; PaS: Parasubiculum; PER: perirhinaler Kortex; PL: prälimbischer Kortex; POR: postrhinaler Kortex; PPC: posteriorer parietaler Kortex; PrS: präsubikulärer Kortex; prox: proximal; RSC: retrosplenialer Kortex; sub: subiculum; subcort: subkortikale Strukturen wie basales Vorderhirn, Amygdala; superf: oberflächlich. Nachdruck mit Genehmigung von Moser et al., 2010.

Funktionelle Bedeutung des entorhinalen Kortex

Der entorhinale Kortex ist ein wichtiger Knoten im Netzwerk, das Lernen und Gedächtnis vermittelt. Der einzigartige Beitrag des entorhinalen Kortex zur kortikalen Verarbeitung höherer Ordnung ist jedoch bisher nur teilweise verstanden. Der entorhinale Kortex scheint in Verbindung mit der Hippocampus-Formation speziell für die Übersetzung neokortikaler exterozeptiver Informationen in komplexe Repräsentationen höherer Ordnung zuständig zu sein, die in Verbindung mit motivationalen und interozeptiven Repräsentationen kognitive Funktionen erfüllen, insbesondere das bewusste Gedächtnis (Eichenbaum et al., 2007). Die allgemeinen Unterschiede in der kortikalen Konnektivität zwischen dem lateralen und dem medialen entorhinalen Kortex spiegeln sich in den jüngsten Erkenntnissen wider, dass der mediale entorhinale Kortex, nicht aber der laterale, ein wichtiger Knotenpunkt in den Schaltkreisen des Gehirns für die räumliche Navigation ist. Eine Schlüsselkomponente dieses Netzwerks ist die Gitterzelle (Hafting et al., 2005). Wenn Ratten in zweidimensionalen Umgebungen herumlaufen, zeigen Gitterzellen ein spezifisches Feuerungsmuster, das die gesamte von dem Tier abgedeckte Umgebung abbildet, fast wie die Kreuzungspunkte von Millimeterpapier, aber mit einem gleichseitigen Dreieck als Einheit des Gitters anstelle eines Quadrats. Es wurde vorgeschlagen, dass diese universelle räumliche Repräsentation auf einen kontextspezifischen Code in hippocampalen Netzwerken umkodiert werden könnte und dass dieses Zusammenspiel für die erfolgreiche Speicherung von episodischen Erinnerungen entscheidend sein könnte (Fyhn et al., 2007). Gitterzellen sind vor allem in Schicht II des entorhinalen Kortex zu finden, aber auch in den Schichten III und V. Gitterzellen in den Schichten III und V vermischen sich mit Zellen, die für die Blickrichtung des Tieres kodieren, den Kopf-Richtungs-Zellen, sowie mit Zellen mit konjunktiven Gitter- und Kopf-Richtungs-Eigenschaften (Sargolini et al., 2006) und Grenzzellen (Savelli et al., 2008; Solstad et al., 2008). Es ist sehr wahrscheinlich, wenn auch nicht eindeutig erwiesen, dass die Richtungsfeuerung der entorhinalen Zellen von den Signalen der Kopfrichtungszellen im Presubiculum abhängt. Im lateralen entorhinalen Kortex weisen die Neuronen nur eine geringe räumliche Modulation auf (Hargreaves et al., 2005), aber viele reagieren auf olfaktorische, visuelle oder taktile Reize mit einem hohen Grad an Selektivität (Eichenbaum et al., 2007).

Die Vorstellung von zwei funktionell unterschiedlichen Teilen des entorhinalen Kortex sollte angesichts der starken Konnektivität zwischen dem lateralen und dem medialen entorhinalen Kortex relativiert werden. Es ist daher wahrscheinlich, dass auf der Ebene des entorhinalen Kortex bereits Beziehungen zwischen den beiden Gruppen von Eingängen bestehen. Dies steht im Einklang mit den Erkenntnissen, dass im entorhinalen Kortex Zellen sowohl auf Objekt- als auch auf Ortsreize reagieren und dass Läsionen des entorhinalen Kortex nicht zu Beeinträchtigungen beispielsweise bei der Objekterkennung führen, sondern die relationale Organisation des Gedächtnisses beeinträchtigen (Eichenbaum et al., 2007).

Die entorhinalen Funktionen werden höchstwahrscheinlich durch eine Reihe von subkortikalen Inputs moduliert, einschließlich derjenigen aus den thalamischen Mittellinienstrukturen und cholinergen Inputs. Ein hoher Acetylcholingehalt könnte die entsprechende Dynamik erzeugen, um die Speicherung von Reizen zu erleichtern, während die Unterbrechung der cholinergen Eingänge zum entorhinalen Kortex die Gedächtnisleistung des Tieres drastisch beeinträchtigt (Hasselmo, 2006). Diese subkortikalen Eingänge spielen auch eine wesentliche Rolle beim Auftreten oszillatorischer Aktivität, die eine elementare Komponente der normalen entorhinalen Funktion ist (Lopes da Silva et al., 1990; Mitchell et al., 1982). Es ist umstritten, ob der vom basalen Vorderhirn abhängige Theta-Rhythmus im entorhinalen Kortex für das Vorhandensein stabiler Gitterzellen erforderlich ist oder nicht (Brandon et al., 2011; Koenig et al. 2011; Yartsev et al., 2011). Funktionelle Bildgebungsexperimente beim Menschen haben bisher keine eindeutigen Hinweise auf spezifische Beiträge des entorhinalen Kortex zu Gedächtnisprozessen geliefert, aber zweifellos werden mit der Zeit und mit zunehmender Sensitivität funktionelle Vorstellungen, die sich aus Tierstudien ergeben, an gesunden menschlichen Probanden überprüfbar sein.

Der entorhinale Kortex und Krankheiten

Schwere Veränderungen des entorhinalen Kortex werden mit mehreren Erkrankungen des menschlichen Gehirns in Verbindung gebracht, insbesondere mit der Alzheimer-Krankheit, der Schläfenlappenepilepsie und der Schizophrenie. Bei der Alzheimer-Krankheit treten die ersten pathologischen Veränderungen Berichten zufolge in der Schicht II des entorhinalen Kortex auf (Braak und Braak, 1985), und die Volumenverringerung des entorhinalen Kortex gilt inzwischen als relevanter und zuverlässiger Maßstab für die Identifizierung von Personen, die ein Risiko für die Alzheimer-Krankheit haben. Die entorhinale Atrophie wird mit einem leichten Gedächtnisverlust in Verbindung gebracht, wie er bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung auftritt, und sie geht der bei Alzheimer-Patienten beobachteten Volumenverringerung des Hippocampus voraus (deToledo-Morrell et al., 2004). Temporallappenepilepsie wird mit einer ausgeprägten Degeneration der Schicht III in Verbindung gebracht (Du et al., 1993), und bei Schizophrenie wurde eine allgemeine Fehlverdrahtung des entorhinalen Kortex oder eine Volumenverringerung als möglicher beitragender Faktor vorgeschlagen (Arnold, 2000; Baiano et al., 2008).

Perspektive

Der entorhinale Kortex war in den Anfangszeiten der Neuroanatomie ein Forschungsschwerpunkt. Danach ließ das Interesse nach, wurde aber in den späten 70er Jahren des letzten Jahrhunderts wieder entfacht. Mit der Entdeckung von räumlich modulierten Zellen, wie den Gitterzellen im medialen entorhinalen Kortex, und der auffälligen Beteiligung des entorhinalen Kortex an einer Reihe von Hirnerkrankungen ist das Interesse stärker denn je. Was jedoch noch fehlt, ist ein übergreifendes Konzept seiner funktionellen Bedeutung, das die auffälligen Unterschiede zwischen der lateralen und der medialen entorhinalen Unterabteilung und die Tatsache berücksichtigt, dass diese beiden über gut entwickelte intrinsische Assoziationsverbindungen miteinander verbunden sind, die offenbar in einer Weise organisiert sind, die mit der topographischen Organisation der reziproken entorhinal-hippocampalen Verbindungen übereinstimmt. Eine solche übergreifende funktionelle Vorstellung ist eine Voraussetzung, um die funktionelle Bedeutung des entorhinalen Kortex beim Menschen effizient zu untersuchen.

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Siehe auch

Gedächtnis

Universe