Die Rolle von L-Carnitin im Ernährungszustand und in der echokardiographischen Entwicklung der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie des Kindesalters

ORIGINALARTIKEL

Die Rolle von L-Carnitin im Ernährungszustand und in der echokardiographischen Entwicklung der idiopathischen dilatativen Kardiomyopathie des Kindesalters

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Doktorand der medizinischen Wissenschaften, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Kardiologe, Nationales Institut für Kardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIVoller Professor für Kardiologie, Staatliche Universität von Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Kardio-Pädiater, Nationales Institut für Kardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Außerordentlicher Professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VE-Spezialist für Kinderheilkunde, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pädiater, Intensivstation, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

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ABSTRACT

ZIEL: Unterernährung ist ein unabhängiger Marker für den Tod bei idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie. Die Auswirkungen der Einführung von L-Carnitin auf Ernährungs- und echokardiographische Parameter bei Kindern mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie wurden analysiert.
METHODEN: Offene, prospektive Studie mit 11 Kindern im Vergleich zu 40 Kontrollen, die hinsichtlich Geschlecht und Alter gleich sind. Oral verabreichtes L-Carnitin (100 mg/kg/Tag) wurde zusätzlich zur Standardbehandlung verabreicht. 118 Wiegungen wurden in der L-Carnitin-Gruppe und 264 in der Kontrollgruppe durchgeführt, und 65 Echokardiogramme in der L-Carnitin-Gruppe und 144 in der Kontrollgruppe. Statistische Analyse: Chi-Quadrat, Student’s t-test, ANOVA und Pearson’s Korrelation. Es wurde Alpha = 0,05 verwendet.
ERGEBNISSE: L-Carnitin-Gruppe: Alter = 3,82 Jahre, 72,7 % (p = 0,033) unter 2 Jahren und weiblich und 90,9 % (p = 0,001) in Funktionsklasse III und IV. In diesem Zeitraum gab es keine Todesfälle. Es gab weder einen Unterschied in der anfänglichen Gewichtsperzentile (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29) noch im z-Index (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). Ein Anstieg der Perzentile (p = 0,026) und des z-Index (p = 0,033) trat nach L-Carnitin auf. Es gab keinen Unterschied in der Ejektionsfraktion bei der Präsentation (54,9%±3,8 vs. 49,3%±6,6) (p = 0,19), aber die LV/SC-Masse war in der L-Carnitin-Gruppe höher (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Nach L-Carnitin zeigte die ANOVA einen Anstieg der Ejektionsfraktion (von 48,3±7 auf 67,2±7) (p = 0,044), und die LV/CS-Masse wurde reduziert (von 164,29g/m2±28,14 auf 110,88g/m2±28,88), jedoch ohne statistische Signifikanz (p = 0,089).
ZUSAMMENFASSUNG: Bei idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie im Kindesalter kann eine L-Carnitin-Supplementierung die Ernährungserholung und die Verbesserung der Auswurffraktion unterstützen und die Umkehrung von Kachexie und Herzinsuffizienz erleichtern.

Schlüsselwörter: Acetylcarnitin, kongestive Kardiomyopathie, Kind, Unterernährung, kongestive Herzinsuffizienz, Echokardiographie.

Einführung

Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom, bei dem die Pumpfunktion des Herzens nicht mehr ausreicht, um den Bedarf an sauerstoffreichem Blut zu decken, das für den normalen Gewebestoffwechsel und auch für den Wachstums- und Entwicklungsprozess erforderlich ist1. Zu den wichtigsten Ursachen für Herzinsuffizienz im Kindesalter zählen angeborene Herzerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Myokarditis und idiopathische dilatative Kardiomyopathie (idDCM)2.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation ist die dilatative Kardiomyopathie durch eine Dilatation und unzureichende Kontraktion des linken Ventrikels oder beider Ventrikel gekennzeichnet und kann idiopathisch, familiär oder genetisch bedingt, mit oder ohne angeborene Stoffwechselstörungen, viralen und/oder immunologischen, alkoholischen/toxischen oder mit anerkannten kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert sein, wobei das Ausmaß der Myokarddysfunktion nicht durch abnorme Belastungsbedingungen oder das Ausmaß der ischämischen Schädigung erklärt werden kann3. Die Histologie ist unspezifisch. In der Regel handelt es sich um eine Herzinsuffizienz, die in der Regel progredient ist. Herzrhythmusstörungen, Thromboembolien und plötzlicher Tod sind häufig und können in jedem Stadium der Erkrankung auftreten4-6.

IDMI trägt in der pädiatrischen Gruppe zu einer beträchtlichen Anzahl von Konsultationen und Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz bei, die nicht mit angeborenen Herzerkrankungen in Verbindung stehen, und macht bei Kindern unter 2 Jahren bis zu 29 % der Konsultationen aus7. Sie hat eine hohe Sterblichkeitsrate, die in der Literatur von 16 %8 in 10 Jahren bis zu hohen Raten wie 49 %9, 66 %10 und sogar 80 %11 in 5 Jahren reicht.

Unterernährung ist eine schwerwiegende Komplikation chronischer Krankheiten, darunter Krebs, erworbenes Immundefektsyndrom und chronische Herzinsuffizienz. Bereits seit Hippokrates (460-370 v. Chr.)12 ist bekannt, dass Gewichtsverlust, Schwäche und geringe Belastbarkeit, begleitet von Muskelschwund, zum Bild der Herzinsuffizienz gehören. Wir haben kürzlich nachgewiesen, dass Mangelernährung ein unabhängiger Marker für den Tod von Kindern und Jugendlichen mit IDMC ist.13

L-Carnitin ist eine quaternäre Ammoniumverbindung, die den Transport langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien erleichtert. In den Mitochondrien gelangen die Fettsäuren in den Beta-Oxidationszyklus und werden in Acetyl-Coenzym A umgewandelt, das anschließend in den Krebszyklus und die Atmungskette zur Energiegewinnung gelangt14. Bei der dilatativen Kardiomyopathie, die mit Stoffwechselstörungen einhergeht, wie z. B. bei Beta-Oxidationsdefekten und mitochondrialen Erkrankungen, kommt es zu einer Anhäufung von intermediären organischen Säuren. L-Carnitin konjugiert an diese Säuren, entfernt sie aus den Mitochondrien und scheidet sie über den Urin aus. Die Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie, die auf Beta-Oxidationsdefekte zurückzuführen ist, hat als Eckpfeiler eine L-Carnitin-Supplementierung.15

In Anbetracht der obigen Ausführungen ist anzunehmen, dass ein L-Carnitin-Ersatz als Zusatz bei der Behandlung von Patienten mit IDMC, die nicht mit Beta-Oxidationsdefekten einhergehen, die Energie-/Stoffwechselleistung der verbleibenden Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen verbessern könnte. Eine solche Wirkung könnte das Bild der Kachexie, das bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz so häufig auftritt, verzögern und sogar umkehren.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen der Einführung von L-Carnitin als Adjuvans bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit IDMC auf die Ernährungsparameter zu analysieren, zusätzlich zur Analyse der Auswirkungen von L-Carnitin auf die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und die linksventrikuläre Masse/Körperoberfläche, bewertet durch 2D-Echokardiographie.

Kasuistik und Methoden

Offene prospektive Studie, die 51 Kinder (1999 bis 2004) mit IDMC umfasst und am Nationalen Institut für Kardiologie Laranjeiras durchgeführt wurde. Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in Verbindung mit einer Kardiomegalie in der Fernröntgenaufnahme des Brustkorbs und/oder einer linksventrikulären Dilatation mit verminderter Kontraktilität in der Echokardiografie. Patienten mit angeborenen Herzerkrankungen, anomalem Ursprung der Koronararterien, familiärer Kardiomyopathie, angeborenen Stoffwechselstörungen, Kawasaki-Krankheit, ventrikulärer arrhythmogener Kardiomyopathie, ischämischer Schädigung durch neonatale Asphyxie oder nach kardiorespiratorischer Reanimation wurden ausgeschlossen, Einnahme von antineoplastischen Medikamenten, primäre Arrhythmien, angeborene orovalvuläre Defekte oder rheumatische Erkrankungen, neuromuskuläre Erkrankungen, Bluthochdruck, Sepsis, HIV-Infektion, Chagas-Krankheit und Diphtherie.

Von den 51 Patienten wurden 11 Patienten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, die L-Carnitin erhielten, und mit 40 Patienten verglichen, die das Medikament nicht erhielten, wobei Geschlecht, Alter und Funktionsklasse (NYHA) bei der Vorstellung übereinstimmten. Oral verabreicht wurde L-Carnitin in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, zusätzlich zur Standardbehandlung bei Herzinsuffizienz (Digoxin, Furosemid, Spironolacton, Captopril und Aspirin). Die Patienten erhielten zu Beginn der Nachbeobachtung und alle 3 Monate eine Ernährungsberatung durch den Ernährungsdienst, wobei die Ernährung an das Alter angepasst wurde. Im Verlauf von 39 Monaten wurden 118 Wiegungen in der L-Carnitin-Gruppe und 264 Wiegungen in der Kontrollgruppe durchgeführt. Mit Hilfe des EPINUT 2.0 – Anthropometriemoduls der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Software Epi-Info 6.04c wurden die Gewichtsperzentile und die Standardabweichung (SD) (z-Index) für Alter und Geschlecht der Patienten berechnet. Als diagnostisches Kriterium für Mangelernährung wurde ein Gewicht unterhalb der zweiten SD (oder z < -2) oder unterhalb der fünften Perzentile angesehen. Zusätzlich zum Wiegen wurden bei der Nachbeobachtung der Patienten Serien-Echokardiogramme durchgeführt. LVEF und linksventrikuläre Masse/Körperoberfläche (LV/SC-Masse) wurden gemessen. Während des Beobachtungszeitraums wurden 209 Echokardiogramme durchgeführt, 65 in der L-Carnitin-Gruppe und 144 in der Kontrollgruppe.

Die statistische Analyse wurde mit der Software CDC Epi-Info 6.04 und der Software Statistica 6.0 von Statsoft Inc. durchgeführt. Dichotome Daten wurden mittels X² (Chi-Quadrat) ausgewertet und, falls zutreffend, wurde das 95%-Konfidenzintervall (95% CI) berechnet. Die deskriptiven Daten wurden als Mittelwert±SD und Wertebereich ausgedrückt und mit dem Student’s t-Test analysiert. Zeitabhängige kontinuierliche Variablen wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) für unausgeglichene Daten mit wiederholten Messungen bewertet, wobei die Gruppen (L-Carnitin versus Kontrolle) nach der verstrichenen Entwicklungszeit gebildet wurden. Die Analyse einer einzelnen kontinuierlichen Variable im Zeitverlauf wurde mittels einer Einweg-ANOVA durchgeführt. Die Korrelation zwischen kontinuierlichen Variablen wurde mit der Pearson-Methode durchgeführt. Alpha = 0,05 und Beta = 0,80 wurden verwendet.

Ethische Aspekte: Für die Durchführung dieser Studie wurde die Genehmigung der Ethikkommission für Forschung des Nationalen Instituts für Kardiologie Laranjeiras und der Staatlichen Universität von Rio de Janeiro eingeholt.

Ergebnisse

In der L-Carnitin-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 3,82 Jahre (0,3 bis 15,4), wobei 72,7 % (95%CI = 39,3-92,7 %) (p = 0,033) unter 2 Jahren und weiblich und 45,4 % (95%CI = 18,1-75,4 %) (p = 0,67) weiß waren. Die meisten Patienten (90,9 %; 95 %CI = 57,1-99,5 %) wiesen eine schwere Erkrankung der Funktionsklassen III und IV auf (p = 0,001), und es gab in diesem Zeitraum keine Todesfälle. Es gab keinen Unterschied (Kontrolle versus L-Carnitin) beim Ausgangsgewicht (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) und beim z-Index (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). Die durchschnittliche Entwicklungszeit vor Beginn der L-Carnitin-Behandlung betrug 8,6±5,7 Monate. Nach der Verabreichung von L-Carnitin zeigte die ANOVA einen progressiven Anstieg des Perzentilgewichts (38,7±10,9 auf 73,9±21,2) und des z-Index (-0,23±0,46 auf 0,68±0,80), mit statistischer Signifikanz in Bezug auf die Kontrollen: Perzentilgewicht (p = 0,026) und z-Gewichtsindex (p = 0,033) (Abbildungen 1 und 2). In der Kontrollgruppe zeigte die Einweg-ANOVA jedoch keine Signifikanz für die Gewichtsperzentile (31,2±8,9 bis 35,3±25,0) (p = 0,54) und den z-Index (-0,68±0,41 bis -0,72±1,16) (p = 0,52). Es gab eine positive Korrelation in der L-Carnitin-Gruppe für die Gewichtsperzentile (r = 0,43 – p < 0,001) und den z-Index (r = 0,44 – p < 0,001), aber keine Korrelation wurde in der Kontrollgruppe für die Perzentile (r = 0,09 – p = 0,25) oder den z-Index (r = 0,11 – p = 0,15) beobachtet.

Das Echokardiogramm bei der Vorstellung zeigte keinen signifikanten Unterschied (Kontrolle versus L-Carnitin) in der LVEF (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), aber die Masse des linken Ventrikels im Verhältnis zur Körperoberfläche (LV/BS-Masse) war in der Gruppe, die L-Carnitin erhielt, höher als in der Kontrollgruppe (169,12 g/m2±26,24 gegenüber 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), was auf eine ausgeprägtere Kardiomegalie bei der Präsentation in dieser Gruppe hinweist. Nach der Verabreichung von L-Carnitin zeigte die ANOVA einen progressiven Anstieg der LVEF (48,3±7 auf 67,2±7) (p = 0,044), was auf eine Verbesserung der Herzleistung hinweist (Abbildung 3). In der L-Carnitin-Gruppe verringerte sich die LV-Masse (von 164,29 g/m2±28,14 auf 110,88 g/m2±28,88), aber diese Verringerung erreichte keine statistische Signifikanz (p = 0,089) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Abbildung 4).

Diskussion

Die Kontraktilität des Herzmuskels hängt in erster Linie vom Lipidstoffwechsel in den Mitochondrien ab, um Energie (ATP) bereitzustellen, wobei Glukose und Laktat als Energiequellen weniger wichtig sind. Die Fettsäureoxidation ist ein komplexer Prozess, an dem 20 Schritte und 18 Enzyme beteiligt sind. Zu den wichtigsten Schritten gehören der Eintritt von Fettsäuren in die Mitochondrien, der Carnitinzyklus, die Beta-Oxidation, der Krebszyklus und die Phosphorylierung von ATP15.

L-Carnitin hat kardioprotektive Wirkungen angesichts von Hypoxie und oxidativem Stress bei verschiedenen Herzerkrankungen. Seine Verwendung war vorteilhaft für die Genesung erwachsener Patienten mit Myokardinfarkt, Angina pectoris und kongestiver Herzinsuffizienz. Rizos wies eine bessere 3-Jahres-Überlebenskurve bei erwachsenen Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie nach, die eine L-Carnitin-Supplementierung (2 g/Tag) erhielten, verglichen mit der Kontrollgruppe16. Dieser Autor stellt fest, dass L-Carnitin ein Potenzial für die langfristige Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie hat. Bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz erhöht es die Toleranz gegenüber körperlichen Anstrengungen17.

Die Kontrolle der Herzinsuffizienz mit herkömmlichen Medikamenten (Digoxin, Furosemid, Spironolacton und Captopril) ermöglicht eine bessere Nahrungsaufnahme durch Verringerung des Ödems in den Darmschlingen, eine bessere Energieverwertung und eine bessere Gewebedurchblutung. Infolge dieser Faktoren kommt es zu einer Ernährungserholung mit einer Rückkehr des Durchschnittsgewichts in die Nähe des 50. Perzentils und des z-Index in die Nähe von 0, wie in den Abbildungen 1 und 2 zu sehen ist. In Anbetracht der positiven Auswirkungen dieser Medikamente auf die Ernährungserholung durch die Kontrolle der Herzinsuffizienz wurde mit der Einführung von L-Carnitin im Durchschnitt 9 Monate gewartet. In den Abbildungen 1 und 2 wird der Zeitpunkt der Einführung von L-Carnitin als der Entwicklungszeitpunkt 0 auf den Abszissen betrachtet. In der L-Carnitin-Gruppe kam es zu einem zusätzlichen Anstieg des Durchschnittsgewichts in die Nähe der 75. Perzentile und des z-Index auf fast 0,70, ohne dass sich die kardiovaskuläre Medikation veränderte. Diese zusätzliche Gewichtszunahme trat in der Kontrollgruppe nicht auf, was darauf hindeutet, dass es sich um eine positive Wirkung von L-Carnitin handelt.

Die zusätzliche Gewichtszunahme in der L-Carnitin-Gruppe könnte auf eine Zunahme der Muskelmasse oder nur des Fettgewebes zurückzuführen sein. Obwohl dies nicht das Ziel dieser Studie war, wurde die Dicke der Trizeps- und Bauchfalte gemessen, was nicht auf eine durch die Einführung von L-Carnitin bedingte Fettleibigkeit schließen lässt. Die Gewichtszunahme war in erster Linie auf die Zunahme der Muskelmasse zurückzuführen, die die körperliche Leistungsfähigkeit erhöht18.

L-Carnitin erwies sich als vorteilhaft für die echokardiographischen Parameter, mit einer erhöhten LVEF und einer potenziellen Verringerung der linksventrikulären Masse. Da in der Pathophysiologie der IDMC keine Regeneration von Kardiomyozyten stattfindet, ist der Anstieg der Auswurffraktion wahrscheinlich auf die bessere Energie-/Stoffwechselleistung der verbleibenden Kardiomyozyten zurückzuführen, die eine größere Muskelkraft pro kontraktiler Einheit erzeugen. Die Verringerung der linksventrikulären Masse/Körperoberfläche spiegelt die geringere linksventrikuläre Hypertrophie wider, die nicht mehr notwendig ist, um das kontraktile Defizit zu kompensieren.19

Wir sollten nicht vergessen, dass die Kardiomyopathie aufgrund einer angeborenen Stoffwechselstörung nicht nur in der dilatativen Form auftritt, sondern auch in der familiären hypertrophen Form möglich ist, wie der Bericht von Lev et al.20 zeigt. Allerdings verläuft die hypertrophe Kardiomyopathie bei angemessenem Ernährungszustand. In der Literatur finden sich keine Hinweise auf die Verwendung von L-Carnitin bei der Behandlung der hypertrophen Form, die nicht mit einer angeborenen Stoffwechselstörung einhergeht.

Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass eine Supplementierung mit L-Carnitin die Ernährungserholung unterstützen und die Umkehrung der bei Herzinsuffizienz häufig auftretenden Kachexie erleichtern kann. Mit dieser Ergänzung sollte frühzeitig begonnen werden, nachdem Material für die Diagnose der angeborenen Stoffwechselstörung gesammelt wurde, da bei einigen Formen der angeborenen Stoffwechselstörung eine L-Carnitin-Ergänzung nicht von Vorteil ist21. Die Einführung von L-Carnitin zu Beginn der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie in der pädiatrischen Gruppe, nach Ausschluss der Formen von angeborenen Stoffwechselstörungen, bei denen eine L-Carnitin-Supplementierung nachweislich nicht vorteilhaft ist, hat das Potenzial, die Erholung des Ernährungszustands zu beschleunigen und dazu beizutragen, eine Kachexie zu verhindern oder umzukehren, die jeder Patient mit Herzinsuffizienz entwickeln kann.

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