Der Glutamat-Dehydrogenase-Weg und seine Rolle in der Zell- und Gewebebiologie bei Gesundheit und Krankheit

Glutamat-Dehydrogenase (GDH) ist ein hexameres Enzym, das die reversible Umwandlung von Glutamat zu α-Ketoglutarat und Ammoniak katalysiert und dabei NAD(P)+ zu NAD(P)H reduziert. Es ist in allen lebenden Organismen zu finden und dient sowohl katabolen als auch anabolen Reaktionen. In den Geweben von Säugetieren entsteht bei der oxidativen Desaminierung von Glutamat über GDH α-Ketoglutarat, das im Krebszyklus verstoffwechselt wird und zur Synthese von ATP führt. Darüber hinaus ist der GDH-Stoffwechselweg mit verschiedenen zellulären Prozessen verbunden, darunter der Ammoniak-Stoffwechsel, das Säure-Basen-Gleichgewicht, die Redox-Homöostase (über die Bildung von Fumarat), die Lipid-Biosynthese (über die oxidative Erzeugung von Citrat) und die Laktatproduktion. Während die meisten Säugetiere ein einziges GDH1-Protein (hGDH1 beim Menschen) besitzen, das in der Leber stark exprimiert wird, haben der Mensch und andere Primaten über eine Duplikation ein hGDH2-Isoenzym mit unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften und Gewebeexpressionsprofilen erworben. Das neue hGDH2 unterlag einer raschen evolutionären Anpassung und erwarb einzigartige Eigenschaften, die eine verbesserte Enzymfunktion unter Bedingungen ermöglichen, die für seinen Vorfahren hGDH1 hemmend sind. Es wird angenommen, dass diese Eigenschaften dem Menschen einen biologischen Vorteil verschaffen, da die Evolution von hGDH2 gleichzeitig mit der Entwicklung des menschlichen Gehirns stattfand. hGDH2 wird zusammen mit hGDH1 im menschlichen Gehirn, in der Niere, in den Hoden und in steroidogenen Organen, nicht aber in der Leber, exprimiert. In der menschlichen Großhirnrinde werden hGDH1 und hGDH2 in Astrozyten exprimiert, den Zellen, die für den Abbau und die Verstoffwechselung des Transmitters Glutamat sowie für die Versorgung der Neuronen mit Glutamin und Laktat verantwortlich sind. In den menschlichen Hoden wird hGDH2 (aber nicht hGDH1) in den Sertoli-Zellen, die die Spermatiden mit Laktat und anderen Nährstoffen versorgen, stark exprimiert. In steroidproduzierenden Zellen soll hGDH1/2 in den Mitochondrien reduzierende Äquivalente (NADPH) für die Biosynthese von Steroidhormonen erzeugen. Schließlich kommt es bei Krebs zu einer Hochregulierung der hGDH1/2-Expression, die es neoplastischen Zellen ermöglicht, Glutamin/Glutamat für ihr Wachstum zu nutzen. Darüber hinaus ist eine Deregulierung von hGDH1/2 an der Entstehung verschiedener menschlicher Erkrankungen beteiligt. View Full-Text