Delzicol

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Mesalamin ist unbekannt, scheint aber eher topisch als systemisch zu sein. Die mukosale Produktion von Arachidonsäuremetaboliten, sowohl über den Cyclooxygenaseweg, d.h. Prostanoide, als auch über den Lipoxygenaseweg, d.h. Leukotriene und Hydroxyyeicosatetraensäuren, ist bei Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa erhöht, und es ist möglich, dass Mesalamin die Entzündung durch Blockierung der Cyclooxygenase und Hemmung der Prostaglandinproduktion im Dickdarm verringert.

Pharmakokinetik

Absorption

Ungefähr 28 % des Mesalamins in Mesalamin-Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung werden nach oraler Einnahme absorbiert. Die Tmax von Mesalamin und seinem Metaboliten ist in der Regel verzögert, was auf die verzögerte Freisetzung zurückzuführen ist, und liegt zwischen 4 und 16 Stunden. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die systemische Exposition von Mesalamin (geometrisches Mittel Cmax: 64 %; AUC: 48 %) und verzögerte die Tmax um 3,3 Stunden im Vergleich zu den Ergebnissen im nüchternen Zustand. Bei der Mehrheit (85-90 %) der Probanden im nüchternen Zustand lagen die systemischen Expositionen innerhalb des im nüchternen Zustand festgestellten Bereichs, mit Ausnahme einiger weniger, die aus unbekannten Gründen wesentlich höhere Expositionen aufwiesen. Die beobachteten Unterschiede in der Mesalamin-Exposition aufgrund der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme werden bei der täglichen Gesamtdosis von 2,4 g/Tag nicht als klinisch relevant angesehen. Daher kann DELZICOL unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.

Metabolismus

Das absorbierte Mesalamin wird in der Darmschleimhaut und in der Leber rasch zu N-Acetyl-5-aminosalicylsäure acetyliert.

Ausscheidung

Aufgenommenes Mesalamin wird hauptsächlich über die Niere als N-Acetyl-5-aminosalicylsäure ausgeschieden. Nicht resorbiertes Mesalamin wird mit den Fäkalien ausgeschieden.

Nach intravenöser Verabreichung wird die Eliminationshalbwertszeit von Mesalamin mit etwa 40 Minuten angegeben. Nach oraler Verabreichung liegen die terminalen t½-Werte für Mesalamin und N-Acetyl-5-aminosalicylsäure in der Regel bei etwa 12 Stunden, sind aber variabel und reichen von 2 bis 15 Stunden.

Es gibt eine große Variabilität zwischen den Probanden und innerhalb der Probanden bei den Plasmakonzentrationen von Mesalamin und N-Acetyl-5-aminosalicylsäure und bei ihren terminalen Halbwertszeiten nach Verabreichung von DELZICOL.

Spezifische Populationen

Pädiatrische Patienten

Die in Abschnitt 12 dargestellten pädiatrischen Daten stammen aus klinischen Studien, die mit Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu 400 mg durchgeführt wurden.DELZICOL ist bioäquivalent zu diesen Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

In einer PK-Studie, in der 30, 60 und 90 mg/kg/Tag Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von vier Wochen untersucht wurden, lagen die mittleren Cavg-Werte von Mesalamin bei pädiatrischen Patienten mit Colitis ulcerosa im Bereich von etwa 400 ng/ml bis 2100 ng/ml, basierend auf den Daten aller Dosierungsstufen.

In einer Studie an pädiatrischen Patienten mit Colitis ulcerosa (Studie 3) betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Mesalamin (basierend auf spärlichen Probenahmen) 820 bis 988 ng/ml in der niedrigen Dosisstufe (d. h. 1,2, 2,0 oder 2.4 g/Tag, basierend auf Körpergewichtsschichten von 17 bis weniger als 33 kg, 33 bis weniger als 54 kg bzw. 54 bis 90 kg).

Tiertoxikologie und /oder Pharmakologie

In Tierstudien (Ratten, Mäuse, Hunde) war die Niere das Hauptorgan für Toxizität. (Im Folgenden werden Vergleiche der Tierdosen mit den empfohlenen Humandosen auf der Grundlage der Körperoberfläche und einer Dosis von 2,4 g/Tag für eine 60 kg schwere Person angestellt.)

Mesalamin verursacht bei Ratten Nierenpapillennekrosen bei Einzeldosen von etwa 750 mg/kg bis 1000 mg/kg (etwa das 3- bis 4-fache der empfohlenen Humandosis auf der Grundlage der Körperoberfläche). Dosen von 170 und 360 mg/kg/Tag (etwa das 0,7- und 1,5-fache der empfohlenen Humandosis bezogen auf die Körperoberfläche), die Ratten sechs Monate lang verabreicht wurden, führten zu Papillennekrosen, Papillenödemen, tubulärer Degeneration, tubulärer Mineralisierung und urothelialer Hyperplasie.

Bei Mäusen führten orale Dosen von 4000 mg/kg/Tag Mesalamin (etwa das 8-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf der Basis der Körperoberfläche) über drei Monate zu tubulärer Nephrose, multifokaler/diffuser tubulo-interstitieller Entzündung und multifokaler/diffuser papillärer Nekrose.

Einzeldosen von 6000 mg (etwa das 8-fache der für den Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche) von Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung führten bei Hunden zu Nierenpapillennekrosen, waren aber nicht tödlich. Nierenveränderungen traten bei Hunden auf, die Mesalamin in einer Dosis von 80 mg/kg/Tag (das 1,1-fache der empfohlenen Humandosis bezogen auf die Körperoberfläche) chronisch verabreicht bekamen.

Klinische Studien

Die in Abschnitt 14 dargestellten Daten stammen aus klinischen Studien, die mit Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung durchgeführt wurden. DELZICOL ist bioäquivalent zu diesen Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa

Zwei placebokontrollierte Studien (Studien 1 und 2) haben die Wirksamkeit von Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa nachgewiesen.

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit 158 Patienten (Studie 1) wurden Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 1,6 g/Tag und 2,4 g/Tag über 6 Wochen mit Placebo verglichen. Das Punktesystem zur Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung umfasste die Bewertung der Stuhlhäufigkeit, der rektalen Blutungen, der sigmoidoskopischen Befunde, der funktionellen Bewertung durch den Patienten und der ärztlichen Gesamtbewertung. Bei der Dosis von 2,4 g/Tag zeigten 21 von 43 (49 %) Patienten, die Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verwendeten, eine Verbesserung des sigmoidoskopischen Erscheinungsbildes des Darms im Vergleich zu 12 von 44 (27 %) Patienten, die Placebo verwendeten (p = 0,048). Darüber hinaus zeigten signifikant mehr Patienten in der Gruppe der Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (2,4 g/Tag) eine Verbesserung der rektalen Blutung und der Stuhlfrequenz. Die Dosis von 1,6 g/Tag erbrachte keinen konsistenten Wirksamkeitsnachweis.

In einer zweiten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie von 6 Wochen Dauer bei 87 Patienten (Studie 2) führten Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in einer Dosis von 4,8 g/Tag über 6 Wochen zu einer insigmoidoskopischen Verbesserung bei 28 von 38 (74 %) Patienten im Vergleich zu 10 von 38 (26 %) Placebo-Patienten (p weniger als 0,001). Außerdem zeigten mehr Patienten in der Gruppe der Themesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (4,8 g/Tag) als in der Placebogruppe eine Verbesserung der Gesamtsymptome.

Die Dosis von 4,8 g/Tag ist keine zugelassene Dosierung für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamintabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 400 mg bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa werden durch die Ergebnisse von angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Mesalamintabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 400 mg bei Erwachsenen und einer einzelnen Studie bei pädiatrischen Patienten gestützt.

Eine randomisierte, doppelblinde, 6-wöchige Studie mit 2 Dosisstufen von Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 400 mg (Studie 3) wurde an 82 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leichter oder mäßig aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt. Alle Patienten wurden nach Gewichtsklassen (17 bis unter 33 kg, 33 bis unter 54 kg und 54 bis 90 kg) eingeteilt und nach dem Zufallsprinzip einer niedrigen Dosis (1,2, 2,0 und 2,4 g/Tag für die jeweilige Gewichtsklasse) oder einer hohen Dosis (2,0, 3,6 und 4,8 g/Tag) zugewiesen. Die Dosen wurden alle 12 Stunden verabreicht.

Der Anteil der Patienten, die einen Erfolg auf der Grundlage des verkürzten Mayo-Scores (TM-Mayo) (basierend auf den Unterpunkten Stuhlhäufigkeit und rektale Blutungen des Mayo-Scores) und auf der Grundlage des Aktivitätsindex für pädiatrische Colitis ulcerosa (PUCAI) (der die Bewertung von Bauchschmerzen, rektalen Blutungen, Stuhlkonsistenz und -häufigkeit, Vorhandensein von nächtlicher Darmentleerung und Aktivitätsniveau umfasste) erzielten, wurde nach 6 Wochen Behandlung gemessen.Der Erfolg auf der Grundlage des TM-Mayo wurde entweder als teilweises Ansprechen (Verbesserung der Stuhlhäufigkeit oder der rektalen Blutungen im Vergleich zum Ausgangswert ohne Verschlechterung des jeweils anderen Wertes) oder als vollständiges Ansprechen (sowohl Stuhlhäufigkeit als auch rektale Blutungen im Wert 0) definiert. Der Erfolg auf der Grundlage des PUCAI wurde definiert als entweder teilweises Ansprechen (Verringerung des PUCAI um mehr als oder gleich 20 Punkte vom Ausgangswert bis zur 6. Woche, wobei der Wert in der 6. Woche größer oder gleich 10 ist) oder vollständiges Ansprechen (PUCAI unter 10 in der 6. Woche).

Es gab 41 Patienten in der Gruppe mit niedriger Dosis und 41 Patienten in der Gruppe mit hoher Dosis, die mindestens eine Dosis von 400 mg Mesalamintabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erhielten; 36 Patienten in jeder Dosisgruppe schlossen die Studie ab. Die Patienten wurden als Behandlungsfehler betrachtet, wenn sie keinen Erfolg erzielten oder die Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit abbrachen.

In Woche 6 erreichten 73,2 % der Patienten in der Niedrigdosisgruppe und 70,0 % der Patienten in der Hochdosisgruppe einen Erfolg auf der Grundlage desTM-Mayo; 34,1 % der Patienten in der Niedrigdosisgruppe und 42,5 % der Patienten in der Hochdosisgruppe erreichten eine vollständige Reaktion. In Woche 6 erreichten 56,1 % der Patienten in der Niedrigdosisgruppe und 55,0 % der Patienten in der Hochdosisgruppe einen Erfolg auf der Grundlage des PUCAI; 46,3 % der Patienten in der Niedrigdosisgruppe und 42,5 % der Patienten in der Hochdosisgruppe erreichten ein vollständiges Ansprechen.

Die Hochdosis war nicht wirksamer als die Niedrigdosis und ist keine zugelassene Dosierung.

Erhaltung der Remission von Colitis ulcerosa

In einer gepoolten Wirksamkeitsanalyse von 4 Erhaltungsstudien wurden Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in Dosierungen von 0,8 g/Tag bis 2,8 g/Tag, in geteilten Dosen von zweimal täglich bis viermal täglich, mit Sulfasalazin in Dosierungen von 2 g/Tag bis 4 g/Tag verglichen. Ein Behandlungserfolg wurde bei 59 von 98 (59 %) Patienten mit Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 70 von 102 (69 %) Patienten mit Sulfasalazin beobachtet, ein nicht signifikanter Unterschied.