Degludec: das neue ultralange Insulinanalogon

Trotz der zahlreichen Belege für die Bedeutung einer strengen Blutzuckerkontrolle bei der Vorbeugung chronischer Komplikationen des Diabetes mellitus (DM) ist es nach wie vor schwierig, die von den Leitlinien der Diabetesgesellschaften empfohlenen Ziele zu erreichen. Zu den vorgeschlagenen Gründen für diese klinische Herausforderung gehören Faktoren, die mit der Krankheit zusammenhängen, wie z. B. der fortschreitende Charakter von Diabetes mellitus, und Faktoren, die mit den Patienten zusammenhängen, wie z. B. das Fehlen einer angemessenen Diabetesschulung und folglich eine schlechte Therapietreue und Selbstverwaltung. Darüber hinaus hat die subkutane Verabreichung von Insulin intrinsische Einschränkungen, die zusammen mit dem pharmakokinetischen (PK) Profil der Insulinformulierungen nicht die physiologischen Muster der Insulinsekretion reproduzieren.

Die Insulintherapie hat sich in den letzten 40 Jahren stark weiterentwickelt. Angefangen mit unreinen Rinder- und Schweineinsulinen über hochgereinigte Insuline (Monokomponenteninsuline) bis hin zu humanisiertem Schweineinsulin konnte Insulin erst in den späten 70er Jahren mit dem Aufkommen der rekombinanten DNA-Technologie biosynthetisiert werden. Die rekombinante DNA-Technologie ebnete den Weg für die Synthese von Insulinanaloga, d.h. Molekülen, die Umlagerungen in der Position der Aminosäuren enthalten, um das PK-Profil des Insulins zu verändern und die prandiale (schnell wirkende Insulinanaloga) und basale (länger wirkende Insulinanaloga) Insulinsekretion besser zu imitieren.

Der erste erfolgreiche Versuch, die Wirkung von löslichem Kurzzeitinsulin zu verlängern, war die nicht-kovalente Bindung an Protamin, wodurch seine Löslichkeit bei physiologischem pH-Wert verringert und seine Absorption aus dem subkutanen Gewebe verzögert wurde, was zu intermediär wirkendem NPH-Insulin (neutrales Protamin Hagedorn) führte. Die Zugabe unterschiedlicher Mengen von Zinksalzen ohne Protamin verringert ebenfalls die Löslichkeit von Insulin und führte zur Entstehung der Lente-Insulinfamilie. Die größten Nachteile dieser langwirksamen Formulierungen sind die erhebliche Variabilität zwischen und innerhalb des Patienten, die einen großen Teil der täglichen glykämischen Fluktuation ausmacht, ihre ausgeprägte orts- und dosisabhängige Wirkungsvariation und die Variabilität, die mit dem Ausmaß der Resuspension vor der Injektion verbunden ist. All diese Einschränkungen in Verbindung mit der der Insulintherapie innewohnenden Fähigkeit, Hypoglykämie und Gewichtszunahme zu verursachen, haben die Entwicklung der neuen Insulinanaloga Glargin und Detemir gefördert. Glargin (IGlar) ist ein Di-Arginyl-Insulinanalogon, dessen isoeletrischer Punkt sich von 5,4 auf einen neutralen pH-Wert erhöht, was zu einer Ausfällung an der Injektionsstelle, einer verzögerten Absorption und einer verlängerten Wirkung führt. Der Mechanismus der Protraktion von Detemir beinhaltet die Deletion von Thr B30 und die kovalente Acylierung von Lys B29, die die reversible Bindung von Insulin an Albumin, die verzögerte Absorption und die verlängerte Wirkung bestimmt.

Struktur und Eigenschaften, die dem Mechanismus der Insulinprotraktion in der Degludec-Formulierung zugrunde liegen

Während des Syntheseprozesses in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse assoziieren sich die Insulinmoleküle selbst zu Dimeren, die sich in Gegenwart von Zink zu Hexameren zusammenfügen (bestehend aus drei Dimeren, die um zwei Zinkionen herum angeordnet sind), was eine effiziente Speicherung in den sekretorischen Granula ermöglicht. Nach der Exozytose werden die Hexamere durch Verdünnung sofort in Dimere und dann in die biologisch aktiven Monomere dissoziiert. Diese Eigenschaften der Hexamerenbildung und -dissoziation werden für die pharmazeutische Entwicklung von Insulinanaloga ausgenutzt, um die Geschwindigkeit zu beschleunigen oder zu verlangsamen, mit der Insulin die subkutane Injektionsstelle in die Blutbahn verlässt .

Das neue ultralange Insulinanalogon degludec (IDeg) hat die gleiche Aminosäuresequenz wie Humaninsulin, mit Ausnahme der Entfernung von Threonin in der Position 30 der B-Kette (Des-B30, „De“) und der Bindung einer 16-Kohlenstoff-Fettzweifach-Säure (Hexadecansäure, „dec“) über einen Glutaminsäure-Linker („glu“) an Lysin in der Position 29 der B-Kette (Abb. 1). In der IDeg-Formulierung bestimmt die Anwesenheit von Zink und Resorcin die Bildung von Hexameren und die Anwesenheit von Zink und Phenol die Bildung von Dihexameren. Nach der Injektion von IDeg fördert die Verarmung an Phenol die Selbstassoziation von Dihexameren zu linearen Multihexameren, die sich im subkutanen Gewebe ablagern (Abb. 2). Die Acylierung von Lysin B29 ist ebenfalls am Mechanismus der Protraktion beteiligt und ermöglicht die Bindung an Albumin in der Blutbahn, ähnlich wie Insulin Detemir . Die langsame Dispersion von Zinkionen aus dem subkutanen Depot ermöglicht eine sehr gut vorhersehbare allmähliche Dissoziation in Insulinmonomere, die sich hinsichtlich der Bindung und Aktivierung des Insulinrezeptors und der anschließenden metabolischen Wirkungen genau wie Humaninsulin verhalten. Nach der Injektion von IDeg steigen die Insulinkonzentrationen sofort, aber nur geringfügig an und erreichen die maximale plasmatische Konzentration (Cmax) nach 10-12 Stunden; die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) ist mit 17-25 Stunden fast doppelt so lang wie die von IGlar, dem bisher am längsten wirkenden Insulinanalogon (Abb. 1).

Die Strukturformel von Insulin degludec. Adaptiert aus Referenz

Bei den Lösungsmittelbedingungen in der Insulin degludec-Formulierung bestimmt die Anwesenheit von Zink und Resorcin die Bildung von Hexameren, und die Anwesenheit von Zink und Phenol bestimmt die Bildung von Dihexameren (obere Tafel). Im subkutanen Gewebe nach der Injektion von Insulin degludec fördert die Verarmung an Phenol die Selbstassoziation von Dihexameren zur Bildung von linearen Multihexameren, die ausfallen (unteres Feld). Die schwarzen Balken zwischen den degludec-Hexameren stellen die Acylmodifikation von LysB29 dar. Adaptiert aus Referenz (Steensgaard et al.)

IDeg-Konzentrationen erreichen nach 2-3 Tagen einmal täglicher Verabreichung den Steady State und akkumulieren danach nicht weiter, da ab diesem Zeitpunkt die täglich injizierte Dosis der täglich eliminierten Insulinmenge entspricht, wenn wiederholte äquivalente Dosen in angemessenen Abständen verabreicht werden.

In Bezug auf die intraindividuelle Variabilität weisen die Insulinanaloga IGlar und Detemir bereits eine geringere Variabilität innerhalb des Probanden auf als NPH, wie von Heise et al. bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) gezeigt wurde, die in drei Gruppen aufgeteilt wurden, um jede dieser lang wirkenden Formulierungen (0,4 U/kg einmal täglich an vier identischen Studientagen) unter euglykämischen Clamp-Bedingungen zu erhalten. Der Variationskoeffizient (CV) für den pharmakodynamischen Endpunkt GIR-AUC (0-24h) (Fläche unter der Kurve für Glukoseinfusionsraten von 0-24h) betrug 68 % für NPH, 48 % für IGlar und 27 % für Detemir. Heise et al. verglichen auch die intraindividuelle Variabilität zwischen IDeg und IGlar bei T1D-Patienten, nun unter Steady-State-Bedingungen (was die für IGlar beobachteten unterschiedlichen Ergebnisse erklären könnte), in 24-stündigen euglykämischen Clamps, die am 6., 9. und 12. Der CV für die GIR-AUC (0-24h) betrug 20 % für IDeg und 82 % für IGlar (Abb. 3); dieser Unterschied hängt wahrscheinlich mit dem unterschiedlichen Mechanismus der Protraktion zusammen; die IDeg-Multihexamere an der Injektionsstelle dissoziieren langsam, um Monomere freizusetzen, während die an der Injektionsstelle gebildeten IGlar-Mikropräzipitate sich vor der Absorption wieder auflösen müssen, ein von Natur aus variabler Prozess.

Tageszeitliche Variabilität der glukosesenkenden Wirkung von Insulin degludec (IDeg) und Insulin glargin (IGlar) über 24 Stunden im Steady-State, dargestellt durch den Variationskoeffizienten (CV) für den pharmakodynamischen Endpunkt (Fläche unter der Kurve für Glukoseinfusionsraten von 0-24 Uhr). Adaptiert aus der Referenz (Heise et al.)

Die klinischen Auswirkungen der oben genannten pharmakodynamischen und PK-Eigenschaften von IDeg im Steady-State sind die einmal tägliche Verabreichung, die zu einem niedrigen Peak-Nadir-Verhältnis und folglich zu einer geringeren Variabilität der Wirkung und plasmatischen Konzentrationen führt, die weniger kritisch vom Zeitpunkt der Injektionen abhängen, was eine flexible Dosierung ermöglicht.

Klinisches Entwicklungsprogramm (BEGIN)

Das klinische Entwicklungsprogramm von IDeg umfasste 3 therapeutische Sondierungsstudien von kurzer Dauer (6-16 Wochen) und 9 therapeutische Bestätigungsstudien von längerer Dauer (26-52 Wochen). Die primären Ziele der Studien waren die Bestätigung der Wirksamkeit von einmal täglich verabreichtem IDeg bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels (Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert). Tabelle 1 fasst die Studien zusammen, die bei T2D (6 Studien; n = 2733 mit IDeg und n = 1343 mit aktiven Vergleichsmedikamenten) und bei T1D (3 Studien; n = 1104 mit IDeg und n = 474 mit aktiven Vergleichsmedikamenten) durchgeführt wurden. Bei allen Bestätigungsstudien handelte es sich um randomisierte, kontrollierte, gruppenparallele, offene, multizentrische, multinationale und zielgerichtete Studien, in denen IDeg mit einem aktiven Vergleichspräparat verglichen wurde. 5 der Bestätigungsstudien (3 bei T1D und 2 bei T2D) wurden um weitere Zeiträume von 26 oder 52 Wochen verlängert, um die Langzeitsicherheit zu untersuchen. Eine Studie bei T1D und eine Studie bei T2D umfasste einen dritten Behandlungsarm, in dem IDeg morgens und abends an abwechselnden Tagen verabreicht wurde (das feste flexible Dosierungsschema), um die Auswirkungen extremer tageszeitlicher Schwankungen der Dosierungsintervalle (von 8-12 h bis 36-40 h) zu bewerten.

Die Einschlusskriterien hinsichtlich der antidiabetischen Therapie und der Krankheitsdauer (Mittelwert von 17,3 Jahren bei T1D und 10,5 Jahren bei T2D) stellten sicher, dass alle Probanden für eine intensivierte Behandlung in Frage kamen. Die HbA1c-Grenzwerte lagen bei 7,0 oder 7,5 bis 10 oder 11,0 % (Mittelwert von 7,8 % für T1D und 8,4 % für T2D), und die Obergrenzen für den Body-Mass-Index (BMI) lagen bei 35,0 für T1D und 40,0 kg/m2 für T2D (außer in der Studie 3586, die asiatische Probanden einschloss, für die die Obergrenze bei 35,0 kg/m2 lag, und der Studie 3672, in der die Obergrenze bei 45,0 kg/m2 lag). Insulin-naive Patienten mit T2D begannen mit einmal täglichem Basalinsulin in einer Dosis von 10 U/Tag, während bei insulinbehandelten Probanden ein Transfer von Einheit zu Einheit empfohlen wurde, wobei Anpassungen nach Ermessen des Prüfers vorgenommen wurden.

Die in den therapeutischen Bestätigungsstudien beobachteten HbA1c-Veränderungen sind in Abb. 4 dargestellt; die Wirksamkeit von IDeg wurde bei T1D- und T2D-Patienten in verschiedenen Alters-, BMI- und ethnischen Gruppen und in Kombination mit verschiedenen OADs nachgewiesen. Das feste flexible Dosierungsschema war sowohl bei T1D- als auch bei T2D-Patienten genauso wirksam wie IDeg, das täglich am Abend verabreicht wurde. Die Häufigkeit der bestätigten nächtlichen Hypoglykämie war bei T2D mit IDeg geringer als mit IGlar (Abb. 5), während bei T1D-Patienten keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden, wobei diese Analyse wahrscheinlich durch die geringe Anzahl schwerer nächtlicher Episoden beeinflusst wurde, die im Rahmen der klinischen Studien beobachtet wurden.

Mittelwerte des HbA1c, die in den 9 therapeutischen Bestätigungsstudien zu Studienbeginn und am Ende der Studie (EOT) für Insulin degludec (IDeg) und die Vergleichsprodukte (Insulin glargin, außer in den Studien 3585 und 3580 ) beobachtet wurden. FF: Fest-flexibler Zeitplan; OADs: orale Antidiabetika; T1D: Typ-1-Diabetes; T2D: Typ-2-Diabetes. Angepasst aus Referenz

Die Häufigkeit der bestätigten nächtlichen Hypoglykämie (zwischen 00:01 und 5:59 Uhr) mit Insulin degludec (IDeg) und Vergleichsmedikamenten (Insulin glargin, außer in Studie 3580 ) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die an 6 therapeutischen Bestätigungsstudien teilnahmen. FF: Fest-flexibler Zeitplan; PYE: Patientenjahre der Exposition; T1D: Typ-1-Diabetes; T2D: Typ-2-Diabetes. Angepasst von Referenz

Das Hypoglykämierisiko bei T2D-Patienten wurde zusätzlich in einer Meta-Analyse von 5 Bestätigungsstudien (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) bewertet, die die Untergruppe der Probanden berücksichtigte, die am Ende der Studien hohe Basalinsulindosen (>60 U) benötigten (n = 795 Patienten, die IDeg erhielten, gegenüber n = 374, die IGlar für 26 oder 52 Wochen erhielten). Die Patienten in den beiden Behandlungsarmen erreichten ähnliche mittlere HbA1c-Werte (7,2 %), während die mittlere Nüchternplasmaglukose unter IDeg (115,4 mg/dL) signifikant niedriger war als unter IGlar (119,8 mg/dL, P = .04). Mit IDeg wurden im Vergleich zu IGlar niedrigere Raten von bestätigten Hypoglykämie-Episoden insgesamt und von bestätigten nächtlichen Hypoglykämie-Episoden beobachtet (P < .01) .

Die Ergebnisse von 3 bestätigenden Studienerweiterungen wurden kürzlich veröffentlicht. In der Studie 3579 (BEGIN Once Long) schlossen 505 der 773 randomisierten Insulin-naiven T2D-Patienten die 104-wöchige Studie ab (52-wöchige Hauptstudie + 52-wöchiger Verlängerungszeitraum). Der durchschnittliche HbA1c-Wert sank von 8,1 ± 0,8 % bzw. 8,2 ± 0,8 % bei Studienbeginn auf 7,0 ± 0,9 % bzw. 6,9 ± 0,8 % nach 104 Wochen unter IDeg und IGlar. Die Gesamtraten für bestätigte Hypoglykämien waren bei Betrachtung des gesamten Studienzeitraums zwischen IDeg und IGlar ähnlich, aber die nächtlichen bestätigten Hypoglykämien waren am Ende der 104 Wochen unter IDeg um 43 % niedriger (Ratenverhältnis von 0,57, 95 % Konfidenzintervall 0,40-0.81, P = .002) sowie schwere Hypoglykämien (RR von 0,31, 95 % CI 0,11-0,85, P = .023).

In der Studie 3583 (BEGIN Basal-Bolus Typ 1) schlossen 469 der 629 randomisierten T1D-Patienten die 104-wöchige Studie ab (52-wöchige Hauptstudie + 52-wöchiger Verlängerungszeitraum). Der mittlere HbA1c-Wert sank in beiden Gruppen von 7,7 % bei Studienbeginn auf 7,4 % bzw. 7,5 % nach 104 Wochen unter IDeg bzw. IGlar; diese Ergebnisse wurden erzielt, indem die Patienten in der IDeg-Behandlungsgruppe 12 % weniger Basalinsulin und 9 % weniger tägliches Gesamtinsulin erhielten als die Patienten in der IGlar-Behandlungsgruppe (P < .01). Die Gesamtrate der bestätigten Hypoglykämien war bei Betrachtung des gesamten Studienzeitraums zwischen IDeg und IGlar ähnlich, aber die nächtliche bestätigte Hypoglykämie war bei IDeg am Ende der 104 Wochen um 25 % niedriger (RR von 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = .02).

Schließlich wurde in der Studie 3770 (BEGIN: Flex T1) das feste flexible Dosierungsschema von IDeg mit IDeg oder IGlar verglichen, die beide 26 Wochen lang täglich zur gleichen Zeit an T1D-Patienten verabreicht wurden. In der 26-wöchigen Verlängerungsphase wurden alle IDeg-Patienten auf ein frei-flexibles Schema (Free-Flex; Dosierung zu jeder Tageszeit möglich) umgestellt und mit Patienten verglichen, die weiterhin IGlar erhielten. Der durchschnittliche HbA1c-Wert sank in Woche 26 in allen drei Gruppen um -0,40 %, -0,41 % bzw. -0,58 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert von 7,7 % mit IDeg Fixed Flexible, IDeg und IGlar. Am Ende des Verlängerungszeitraums betrug der HbA1c-Wert 7,6 % in der IDeg-Free-Flex-Behandlungsgruppe und 7,5 % in der IGlar-Behandlungsgruppe, und die durchschnittliche tägliche Basal-, Bolus- und Gesamtinsulindosis war mit IDeg-Free-Flex um 4 %, 18 % bzw. 11 % niedriger. Die Raten bestätigter und schwerer Hypoglykämien waren nach 26 Wochen in den drei Gruppen ähnlich, aber die nächtlichen bestätigten Hypoglykämien waren mit IDeg Fixed Flex niedriger als mit IGlar (um 40 %) und IDeg (um 37 %). In Woche 52 war die nächtliche bestätigte Hypoglykämie unter IDeg Free-Flex um 25 % niedriger als unter IGlar (P = .026).

Im Hinblick auf IDeg und Hypoglykämie hat eine doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie mit schrittweiser Hypoglykämie-Klemme gezeigt, dass die symptomatischen und kognitiven Reaktionen auf eine induzierte Hypoglykämie sowie die für die Erholung der Glykämie benötigte Zeit zwischen IDeg und IGlar ähnlich sind, was das Sicherheitsprofil von IDeg in Bezug auf die Hypoglykämie-Wahrnehmung bestätigt.

Verwendung in besonderen Bevölkerungsgruppen

Die Bewertung des PK-Profils von IDeg nach einer Einzeldosis bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern mit normaler Leberfunktion und leichter (Child-Pugh-Grad A), mäßiger (Child-Pugh-Grad B) oder schwerer (Child-Pugh-Grad C) Leberfunktionseinschränkung ergab keine Unterschiede in der AUC120-h der plasmatischen IDeg-Konzentrations-Zeit-Kurve, in der Cmax und in der scheinbaren Clearance (CL/F) bei Personen mit eingeschränkter gegenüber normaler Leberfunktion. Unterschiede in den Serumalbumin-Konzentrationen beeinträchtigten die AUC 120-h nicht.

Die PK einer Einzeldosis IDeg wurde auch bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen mit oder ohne DM (Kreatinin-Clearance geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min oder hämodialysepflichtige Nierenerkrankung im Endstadium) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCR >80 mL/min). Auch hier wurden keine Unterschiede in der AUC120-h, in der Cmax und in der CL/F bei Personen mit eingeschränkter und normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse ist, dass die Leber und die Nieren zwar an der Insulin-Clearance beteiligt sind, diese aber auch die Internalisierung des Insulinrezeptors in den Zielzellen erfordert, ein Prozess, der bei Albumin-gebundenen Insulinen, die von der Niere nicht so leicht gefiltert werden wie ungebundene Insuline, stärker ausgeprägt sein könnte. Daher beeinträchtigen Leber- und Nierenfunktionsstörungen die PK-Eigenschaften dieser Insulinanaloga nicht signifikant.

In Bezug auf die ältere Bevölkerung gab es nur geringe Unterschiede in den PK-Eigenschaften von IDeg zwischen jungen und älteren Probanden. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse bewertete die Häufigkeit von Hypoglykämien bei 917 T1D- und T2D-Patienten ≥ 65 Jahren, die an 7 Bestätigungsstudien zum Vergleich von IDeg und IGlar teilnahmen (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). In der gepoolten Population von T1D + T2D-Patienten waren die Raten bestätigter nächtlicher Hypoglykämien unter IDeg um 35 % niedriger als unter IGlar für den gesamten Behandlungszeitraum (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Studien unterscheiden sich Art, Häufigkeit und Schweregrad der bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen beobachteten Nebenwirkungen nicht von der allgemeinen Bevölkerung .