Deflazacort

Identifikation

Name Deflazacort Zugangsnummer DB11921 Beschreibung

Deflazacort, auch bekannt als Emflaza, ist ein Kortikosteroid-Prodrug, das als Mittel zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) eingesetzt wird. Es wird von Marathon Pharmaceuticals vermarktet und wurde im Februar 2017 von der FDA zugelassen.14,Label

Duchenne-Muskeldystrophie ist eine Erbkrankheit, die durch Mutationen des Dystrophin-Gens entsteht, das für die Muskelfunktion wichtig ist. Diese Krankheit kann zu schwerer Muskelschwäche und fortschreitender Atem- und Herz-Kreislauf-Behinderung führen, was die Lebensqualität und das Überleben der Patienten stark beeinträchtigt.3,4,15 Diese Krankheit äußert sich in der Regel durch Muskelschwäche in der frühen Kindheit, gefolgt vom Verlust der Gehfähigkeit (Ambulation) bereits im Alter von 7 Jahren.4

Deflazacort verzögert das Auftreten muskelbezogener Komplikationen, die aus DMD6 resultieren, verlängert das Leben von Kindern, bei denen diese Krankheit diagnostiziert wurde, und hat weniger schädliche Auswirkungen auf die Knochengesundheit und das Gewicht als andere Steroidmedikamente.5,7

Typ Kleine Molekülgruppen Zugelassen, Untersuchungsstruktur

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Gewicht Durchschnitt: 441.524
Monoisotop: 441.215137722 Chemische Formel C25H31NO6 Synonyme

• Deflazacort

Externe IDs

• MDL 458
• MDL-458

Pharmakologie

Indikation

Deflazacort ist indiziert für die Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bei Patienten ab 2 Jahren.Etikett

Begleitende Erkrankungen

• Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)

Kontraindikationen &Blackbox-Warnhinweise

Pharmakodynamik

Deflazacort übt bei DMD eine entzündungshemmende Wirkung aus, die wahrscheinlich verschiedene Symptome, einschließlich Muskelschwäche und kardiorespiratorische Symptome, verbessert und deren Auftreten verzögert.6 Dies ermöglicht eine höhere Lebensqualität und verhindert die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen, z. B. bei Skoliose, die mit DMD einhergeht. Studien zeigten eine signifikante Erhaltung der Muskelmasse bei Patienten, die generell mit 0,9 mg/kg/Tag Deflazacort behandelt wurden, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die folgenden Ergebnisse beruhen auf klinischen Studien, in denen Deflazacort langfristig eingesetzt wurde6,8:

Auswirkungen auf die Muskelkraft

Im Alter von 16 Jahren wiesen die mit Langzeit-Deflazacort behandelten Personen einen Wert von 63 ± 4 % bei der Muskelkraft auf, verglichen mit einem mittleren Muskelkraftwert von 31 ± 3 % bei den Kontrollpatienten6. Signifikante Verbesserungen beim Treppensteigen und beim Aufstehen aus der Rückenlage wurden ebenfalls bei Patienten beobachtet, die Deflazacort einnahmen.6

Auswirkungen auf die Gehfähigkeit

Im Alter von 12 und 18 Jahren war die Gehfähigkeit bei Patienten, die Deflazacort einnahmen, im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher. Die Kontrollgruppe verlor ihre Gehfähigkeit im Mittel 2 Jahre früher als die mit Deflazacort behandelten Patienten.8

Auswirkungen auf die Herzfunktion

Die mittlere linksventrikuläre Auswurffraktion (ein Maß für die Herzfunktion) war bei den mit Deflazacort behandelten Patienten langfristig höher. Die Erhaltung der Herzfunktion wurde durch einen mittleren Unterschied in der Auswurffraktion von etwa 7 % nachgewiesen, wobei die Studiengruppen, die Deflazacort einnahmen, gegenüber den Kontrollgruppen bevorzugt wurden.8

Auswirkungen auf die Ausrichtung der Wirbelsäule

Bei Kindern, die mit Deflazacort behandelt wurden, waren außerdem die Häufigkeit und der Schweregrad der Skoliose deutlich geringer, und nach einer Langzeitbehandlung war keine Skolioseoperation mehr erforderlich.6,8

Wirkmechanismus

Deflazacort ist ein Kortikosteroid-Prodrug mit einem aktiven Metaboliten, 21-Deflazacort, der an den Glukokortikoidrezeptor bindet und entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkungen auf den Körper ausübt.1,9,10 Der genaue Mechanismus, über den Deflazacort seine therapeutischen Wirkungen bei Patienten mit DMD entfaltet, ist nicht bekannt, erfolgt aber wahrscheinlich über seine entzündungshemmenden Aktivitäten.Bezeichnung

Absorption

Deflazacort wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Spitzenkonzentration innerhalb von 1-2 Stunden.10,Etikett In einer pharmakokinetischen Studie wurde eine AUC (Fläche unter der Kurve) von 280 ng/ml – h ermittelt.1

Die Bioverfügbarkeit der oralen Suspension und der Tablette sind ähnlich.Etikett In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Verabreichung von Deflazacort mit Nahrung oder Apfelmus keinen Einfluss auf die Absorption oder Bioverfügbarkeit.Etikett

Verteilungsvolumen

In einer Studie wurde ein Verteilungsvolumen von 204 ± 84 L ermittelt.1

Proteinbindung

Die Proteinbindung des aktiven Metaboliten von Deflazacort beträgt etwa 40 %.Label,12

Metabolismus

Nach oraler Einnahme wird Deflazacort an Position 21 durch Plasmaesterasen deacetyliert, wodurch der aktive Metabolit 21-Deflazacort entsteht.1,10,Label,16 21-Deflazacort wird dann weiter durch CYP3A4 zu inaktiven Metabolitenprodukten metabolisiert.Label,13 Der 21-OH-Metabolismus von Deflazacort ist umfangreich. Der Metabolit von Deflazacort-21-OH ist Deflazacort 6-beta-OH.13,16

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• Deflazacort
  • 21-Deflazacort
    • Deflazacort 6-beta-OH

Ausscheidungsweg

Die Ausscheidung über die Harnwege ist der Hauptausscheidungsweg von Deflazacort und macht etwa 70% der ausgeschiedenen Dosis aus.1 Der Rest der Dosis (etwa 30 %) wird mit den Fäzes ausgeschieden1. Die Elimination ist 24 Stunden nach der Dosis fast abgeschlossen.11 21Deflazacort macht etwa 18% des im Urin ausgeschiedenen Arzneimittels aus.Etikett

Halbwertszeit

Die Halbwertszeit von Deflazacort liegt zwischen 1,1 und 1,9 Stunden1,16

Clearance

114 ±27 L/h, gemäß einer nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Studie.1

Die Clearance von Kortikosteroiden ist bei hypothyreoten Patienten erhöht und bei Patienten mit Hyperthyreose gesteigert. Eine Studie zur Kortikosteroid-Clearance wurde bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger durchgeführt und ergab, dass der aktive Metabolit von Deflazacort, 21-Deflazacort, ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenclearance ist.Etikett

Unerwünschte Wirkungen

Toxizität

Die LD50 für die orale Dosis beträgt 5200 mg/kg (Maus); Oral TDLO (Frau): 0.12 mg/kgMSDS

Ein Hinweis auf veränderte endokrine Funktion und Immunsuppression

Deflazacort kann als Steroid-Prodrug bei langfristiger Anwendung ein Hormonungleichgewicht verursachen, das zu Krankheiten wie dem Cushing-Syndrom und einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse führt. Es kann auch Infektionen begünstigen, da es die Immunsuppression fördert.10 Es ist wichtig, das hormonelle Ungleichgewicht und die Infektion zu überwachen und die notwendige Behandlung durchzuführen, wenn sie auftreten.Etikett

Mutagenität/Karzinogenität

Mutagenitätsuntersuchungen waren in verschiedenen Labor- und In-vivo-Tests an Ratten negativ.Etikett,16 Die chronische Anwendung an Mäusen über 2 Jahre führte in einer Studie zu einer höheren Rate von Osteomen und Osteosarkomen bei Mäusen, die 0,06, 0,12, 0,25, 0,50 oder 1,0 mg/kg Deflazacort täglich erhielten.Etikett

Verwendung in der Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verabreichung von Deflazacort während der Schwangerschaft zu unterstützen. Kortikosteroide wie Deflazacort sollten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Therapie die möglichen Risiken überwiegt.Etikett,16

Verwendung in der Stillzeit

Kortikosteroide werden, wenn sie systemisch verabreicht werden, in die Muttermilch ausgeschieden. Die Exposition kann zu Störungen der Knochenentwicklung und des Wachstums sowie zu endokrinen Störungen beim exponierten Säugling führen.Etikett,16

Betroffene Organismen

• Menschen und andere Säugetiere

Wirkungspfade nicht verfügbar Pharmakogenomische Wirkungen/ADRs nicht verfügbar

Interaktionen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

• Zugelassen
• Veterinärmedizinisch zugelassen
• Nutrazeutisch
• Unzulässig
• Zurückgezogen
• Untersuchung
• Experimentell
• Alle Drogen

Droge	Interaktion
Droge-integrierenArzneimittel Wechselwirkungen in Ihre Software
Abametapir	Die Serumkonzentration von Deflazacort kann erhöht werden, wenn es mit Abametapir kombiniert wird.
Abatacept	Das Risiko oder der Schweregrad von unerwünschten Wirkungen kann erhöht sein, wenn Abatacept mit Deflazacort kombiniert wird.
Abemaciclib	Der Metabolismus von Abemaciclib kann bei Kombination mit Deflazacort erhöht sein.
Abirateron	Die Serumkonzentration von Deflazacort kann erhöht sein, wenn es mit Abirateron kombiniert wird.
Acalabrutinib	Der Stoffwechsel von Acalabrutinib kann erhöht sein, wenn es mit Deflazacort kombiniert wird.
Acarbose	Das Risiko oder der Schweregrad einer Hyperglykämie kann erhöht sein, wenn Deflazacort mit Acarbose kombiniert wird.
Aceclofenac	Das Risiko oder der Schweregrad einer gastrointestinalen Reizung kann erhöht sein, wenn Deflazacort mit Aceclofenac kombiniert wird.
Acemetacin	Das Risiko oder der Schweregrad einer gastrointestinalen Reizung kann erhöht sein, wenn Deflazacort mit Acemetacin kombiniert wird.
Acenocoumarol	Deflazacort kann die gerinnungshemmende Wirkung von Acenocoumarol erhöhen.
Acetohexamid	Das Risiko oder der Schweregrad einer Hyperglykämie kann erhöht sein, wenn Deflazacort mit Acetohexamid kombiniert wird.

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Nahrungsmittelinteraktionen

• Mieden Sie Grapefruitprodukte. Grapefruit hemmt den CYP3A-Stoffwechsel, was die Serumkonzentration von Deflazacort erhöhen kann.
• Johanniskraut meiden. Dieses Kraut induziert den CYP3A-Stoffwechsel und kann die Serumkonzentration von Deflazacort verringern.
• Mit oder ohne Nahrung einnehmen. Die Tabletten können zerkleinert und mit Apfelmus vermischt und sofort verzehrt werden.

Produkte

Internationale/Sonstige Marken Calcort (Shire) / Cortax / Decortil / Deflanil / MOAID / Xalcort (Beacon Pharmaceuticals Limited) / Zamen Markenrezeptpflichtige Produkte

Name	Dosierung	Stärke	Vertriebsweg	Verkäufer	Vertrieb Start	Marketing Ende	Region	Bild
Emflaza	Suspension	22.75 mg/1mL	Oral	Ptc Therapeutics, Inc.	2018-09-10	Nicht anwendbar	USA
Emflaza	Suspension	22.75 mg/1mL	Oral	Marathon Pharmaceuticals, LLC	2017-02-09	2020-06-30	US
Emflaza	Tablette	30 mg/1	Oral	Marathon Pharmaceuticals, LLC	2017-02-09	2020-06-30	US
Emflaza	Tablette	18 mg/1	Oral	Ptc Therapeutics, Inc.	2018-09-10	Nicht zutreffend	US
Emflaza	Tablette	18 mg/1	Oral	Marathon Pharmaceuticals, LLC	2017-02-09	2020-06-30	US
Emflaza	Tablette	36 mg/1	Oral	Ptc Therapeutics, Inc.	2018-09-10	Nicht zutreffend	US
Emflaza	Tablette	6 mg/1	Oral	Ptc Therapeutics, Inc.	2018-09-10	Nicht zutreffend	US
Emflaza	Tablette	36 mg/1	Oral	Marathon Pharmaceuticals, LLC	2017-02-09	2020-06-30	US
Emflaza	Tablette	6 mg/1	Oral	Marathon Pharmaceuticals, LLC	2017-02-09	2020-06-30	US
Emflaza	Tablette	30 mg/1	Oral	Ptc Therapeutics, Inc.	2018-09-10	Nicht zutreffend	US

Kategorien

ATC-Codes H02AB13 – Deflazacort

• H02AB – Glucocorticoide
• H02A – CORTICOSTEROIDS FOR SYSTEMIC USE, EINFACH
• H02 – KORTIKOSTEROIDE ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• H – SYSTEMISCHE HORMONPRÄPARATE, AUSG. SEX-HORMONE UND INSULINE

Medikamentenkategorien Chemische TaxonomieBeschreibung Diese Verbindung gehört zur Klasse der organischen Verbindungen, die als Gluco/Mineralocorticoide, Progestogine und Derivate bekannt sind. Dabei handelt es sich um Steroide mit einer Struktur, die auf einer hydroxylierten Prostan-Komponente basiert. Königreich Organische Verbindungen Oberklasse Lipide und lipidähnliche Moleküle Klasse Steroide und Steroidderivate Unterklasse Schwangerensteroide Direkter Elternteil Gluco/Mineralocorticoide, Progestogine und Derivate Alternative Elternteile 20-Oxosteroide / 11-Beta-Hydroxysteroide / 3-Oxo-Delta-1,4-Steroide / Delta-1,4-Steroide / Alpha-Acyloxyketone / Oxazoline / Sekundäre Alkohole / Imidoester / Zyklische Ketone / Zyklische Alkohole und Derivate / Carbonsäureester / Propargyl-Typ 1,3-dipolare organische Verbindungen / Oxacyclische Verbindungen / Monocarbonsäuren und Derivate / Azacyclische Verbindungen / Kohlenwasserstoffderivate / Organische Oxide / Organostickstoffverbindungen / Organopnictogene Verbindungen zeigen 9 weitere Substituenten 11-beta-Hydroxysteroid / 11-Hydroxysteroid / 20-Oxosteroid / 3-Oxo-delta-1,4-Steroid / 3-Oxosteroid / Alkohol / Aliphatische heteropolyzyklische Verbindung / Alpha-Acyloxyketon / Azacyclus / Carbonylgruppe / Carbonsäurederivat / Carbonsäureester / Zyklischer Alkohol / Zyklisches Keton / Delta-1,4-Steroid / Kohlenwasserstoffderivat / Hydroxysteroid / Imidoester / Keton / Monocarbonsäure oder Derivate / Organische 1,3-dipolare Verbindung / Organische Stickstoffverbindung / Organisches Oxid / Organische Sauerstoffverbindung / Organoheterocyclische Verbindung / Organostickstoffverbindung / Organooxygenverbindung / Organopnictogene Verbindung / Oxacyclus / Oxazolin / Oxosteroid / Progestogin-Skelett / Propargyltyp 1,3-dipolare organische Verbindung / Sekundärer Alkohol 24 weitere anzeigen Molekulares Gerüst Aliphatische heteropolyzyklische Verbindungen Externe Deskriptoren Nicht verfügbar

Chemische Identifikatoren

UNII KR5YZ6AE4B CAS-Nummer 14484-47-0 InChI Schlüssel FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Mollmann H, Hochhaus G, Rohatagi S, Barth J, Derendorf H: Pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung von Deflazacort im Vergleich zu Methylprednisolon und Prednisolon. Pharm Res. 1995 Jul;12(7):1096-100.
2. Ding W, Ding L, Li WB, Pan H, Lin HD: . Yao Xue Xue Bao. 2014 Jun;49(6):921-6.
3. Falzarano MS, Scotton C, Passarelli C, Ferlini A: Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy. Molecules. 2015 Oct 7;20(10):18168-84. doi: 10.3390/molecules201018168.
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5. Joshi N, Rajeshwari K: Deflazacort. J Postgrad Med. 2009 Oct-Dec;55(4):296-300. doi: 10.4103/0022-3859.58942.
6. McAdam LC, Mayo AL, Alman BA, Biggar WD: The Canadian experience with long-term deflazacort treatment in Duchenne muscular dystrophy. Acta Myol. 2012 May;31(1):16-20.
7. Ferraris JR, Pasqualini T, Legal S, Sorroche P, Galich AM, Pennisi P, Domene H, Jasper H: Wirkung von Deflazacort gegenüber Methylprednison auf Wachstum, Körperzusammensetzung, Lipidprofil und Knochenmasse nach Nierentransplantation. Die Deflazacort-Studiengruppe. Pediatr Nephrol. 2000 Jul;14(7):682-8.
8. Houde S, Filiatrault M, Fournier A, Dube J, D’Arcy S, Berube D, Brousseau Y, Lapierre G, Vanasse M: Deflazacort use in Duchenne muscular dystrophy: an 8-year follow-up. Pediatr Neurol. 2008 Mar;38(3):200-6. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.11.001.
9. Campbell C, Jacob P: Deflazacort for the treatment of Duchenne Dystrophy: a systematic review. BMC Neurol. 2003 Sep 8;3:7. doi: 10.1186/1471-2377-3-7. Epub 2003 Sep 8.
10. Parente L: Deflazacort: Therapeutischer Index, relative Potenz und äquivalente Dosen im Vergleich zu anderen Kortikosteroiden. BMC Pharmacol Toxicol. 2017 Jan 5;18(1):1. doi: 10.1186/s40360-016-0111-8.
11. Assandri A, Buniva G, Martinelli E, Perazzi A, Zerilli L: Pharmacokinetics and metabolism of deflazacort in the rat, dog, monkey and man. Adv Exp Med Biol. 1984;171:9-23.
12. Nayak S, Acharjya B: Deflazacort versus other glucocorticoids: a comparison. Indian J Dermatol. 2008;53(4):167-70. doi: 10.4103/0019-5154.44786.
13. Deshmukh R, Sharma L, Tekade M, Kesharwani P, Trivedi P, Tekade RK: Force degradation behavior of glucocorticoid deflazacort by UPLC: isolation, identification and characterization of degradant by FTIR, NMR and mass analysis. J Biomed Res. 2016 Mar;30(2):149-161. doi: 10.7555/JBR.30.20150074. Epub 2016 Feb 20.
14. FDA-Zulassungsinformationen
15. Duchenne-Muskeldystrophie Organisationsseite
16. Calcort 6mg Tabletten, Medicines UK
17. FDA Approved Drug Products: Emflaza (Deflazacort) Tabletten

Externe Links KEGG Drug D03671 PubChem Compound 189821 PubChem Substance 347828252 ChemSpider 164861 RxNav 22396 ChEBI 135720 ChEMBL CHEMBL1201891 ZINC ZINC000004212809 Wikipedia Deflazacort MSDS

Klinische Studien

Klinische Studien

Pharmakoökonomie

Hersteller

Verpacker

Darreichungsformen

Preise nicht verfügbar Patente nicht verfügbar

Eigenschaften

Zustand fest Experimentelle Eigenschaften

Vorhergesagte Eigenschaften

Vorhergesagte ADMET-Merkmale Nicht verfügbar

Spektren

Massenspektren (NIST) Nicht verfügbar Spektren

Targets

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkung

Agonist

Allgemeine Funktion Zinkionenbindung Spezifische Funktion Rezeptor für Glucocorticoide (GC). Hat eine doppelte Wirkungsweise: als Transkriptionsfaktor, der an Glucocorticoid-Response-Elemente (GRE) bindet, sowohl für die nukleare als auch für die mitochondriale DNA, und als Modula… Genname NR3C1 Uniprot ID P04150 Uniprot Name Glucocorticoid receptor Molecular Weight 85658.57 Da

1. Mollmann H, Hochhaus G, Rohatagi S, Barth J, Derendorf H: Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of deflazacort in comparison to methylprednisolone and prednisolone. Pharm Res. 1995 Jul;12(7):1096-100.
2. FDA Approved Drug Products: Emflaza (Deflazacort) Tabletten

Enzyme

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Ja

Wirkung

Substrat

Induktor

Allgemeine Funktion Vitamin d3 25-.Hydroxylase-Aktivität Spezifische Funktion Cytochrome P450 sind eine Gruppe von Häme-Thiolat-Monooxygenasen. In Lebermikrosomen ist dieses Enzym an einem NADPH-abhängigen Elektronentransportweg beteiligt. Es führt eine Vielzahl von Oxidationsreaktionen durch… Genname CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molekulargewicht 57342.67 Da

1. Yu J, Petrie ID, Levy RH, Ragueneau-Majlessi I: Mechanisms and Clinical Significance of Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Drugs Approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2017. Drug Metab Dispos. 2019 Feb;47(2):135-144. doi: 10.1124/dmd.118.084905. Epub 2018 Nov 15.
2. Dvorak Z, Pavek P: Regulation of drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes by glucocorticoids. Drug Metab Rev. 2010 Nov;42(4):621-35. doi: 10.3109/03602532.2010.484462.
3. Deflazacort FDA-Etikett

Art Protein Organismus Mensch Pharmakologische Wirkung

Unbekannt

Wirkung

Induzierer

Allgemeine Funktion Sauerstoffbindung Spezifische Funktion Cytochrome P450 sind eine Gruppe von Häm-Thiolat-Monooxygenasen. In Lebermikrosomen ist dieses Enzym an einem NADPH-abhängigen Elektronentransportweg beteiligt. Es oxidiert eine Vielzahl von strukturell un… Genname CYP3A5 Uniprot ID P20815 Uniprot Name Cytochrome P450 3A5 Molekulargewicht 57108.065 Da

1. Dvorak Z, Pavek P: Regulation of drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes by glucocorticoids. Drug Metab Rev. 2010 Nov;42(4):621-35. doi: 10.3109/03602532.2010.484462.

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Erstellt am 20. Oktober 2016 21:00 / Aktualisiert am 21. Februar 2021 18:53