Deferoxamin

Antidot

Deferoxamin ist ein relativ selektiver Eisenchelator, der von dem Organismus Streptomyces pilosus produziert wird und das Antidot der Wahl bei schweren Eisenvergiftungen ist. Richtlinien für die Anwendung von DFO, den Verabreichungsweg, die Therapiedauer und die Dosierung sind nicht eindeutig, obwohl allgemeine Empfehlungen aus der klinischen Erfahrung und mehreren Studien abgeleitet werden können30,31,36 (Kasten 72-1).

DFO verbindet sich mit Eisen und bildet den Eisen-DFO-Komplex, der als Ferrioxamin bekannt ist und über die Nieren ausgeschieden wird. Ferrioxamin verleiht dem Urin die klassisch beschriebene „vinrosa“ Farbe, die in Wirklichkeit orange bis rötlichbraun ist. DFO hat ein Verteilungsvolumen von 0,6 l/kg und eine Halbwertszeit von 10 bis 30 Minuten und wird in der Leber rasch zu inaktiven Produkten abgebaut. Es bindet Eisen in einem molaren Verhältnis von 1:1, wobei 100 mg DFO 9 mg Eisen binden. Ferrioxamin hat ein Verteilungsvolumen von 0,2 l/kg. DFO bindet zirkulierendes freies Eisen im Eisen-Zustand. DFO chelatiert auch Eisen aus Ferritin und Hämosiderin. DFO bindet kein Eisen, das in Hämoglobin, Myoglobin, Transferrin oder Cytochromen vorliegt. Es gibt jedoch andere Mechanismen, die wahrscheinlich für die schützende Wirkung von DFO verantwortlich sind; da es ein Verteilungsvolumen von 0,6 L/kg hat (was auf eine intrazelluläre Diffusion hindeutet), bindet es wahrscheinlich sowohl zytosolisches als auch intramitochondriales Eisen und verhindert so eine mitochondriale Schädigung.

Indikationen für eine DFO-Chelationstherapie sind (1) eine Serum-Eisenspitzenkonzentration von 500 μg/dL oder mehr; (2) eine signifikante klinische Toxizität (d. h., schwere gastrointestinale Symptome, veränderter mentaler Status, metabolische Azidose, Hypoperfusion, kardiovaskuläre Instabilität); und (3) eine signifikante Ingestion in der Anamnese und eine abdominale Röntgenaufnahme, die eine signifikante Anzahl von Tabletten trotz der Versuche einer gastrointestinalen Dekontamination zeigt. Bei Patienten mit Spitzeneisenkonzentrationen zwischen 350 und 500 μg/dL muss eine Chelattherapie auf individueller Basis geprüft werden; das Vorhandensein signifikanter klinischer Symptome erfordert eine Behandlung.

In der Vergangenheit wurde ein positiver DFO-Challenge-Test als Indikation für eine Chelattherapie vorgeschlagen, insbesondere in Situationen, in denen die Eisenkonzentration nicht ohne weiteres zugänglich ist. Bei diesem Test wurde eine intramuskuläre Dosis DFO verabreicht und anschließend der Urin auf die rosa Farbe untersucht. Die Fähigkeit, diese Farbveränderung des Urins zu erkennen, ist subjektiv und qualitativ und erfordert zum Vergleich Urinproben vor der Verabreichung. In mehreren Studien wurde festgestellt, dass diese Farbveränderung des Urins ein unempfindlicher Marker für das Vorhandensein signifikant erhöhter Serum-Eisenkonzentrationen oder einer schweren Eisenvergiftung ist.18,37 Daher schließt das Fehlen von vinrosa Urin eine schwere Eisentoxizität nicht aus. Der DFO-Challenge-Test wird daher nicht mehr als Richtschnur zur Bestimmung der Notwendigkeit einer weiteren Chelattherapie empfohlen.

Obwohl DFO intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden kann, ist die bevorzugte Methode zur Behandlung einer akuten Eisenintoxikation eine kontinuierliche intravenöse Infusion. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von DFO und der Vorteile einer konstanten Exposition sowohl gegenüber dem freien zirkulierenden Eisen als auch gegenüber dem labilen Eisenpool ist dieser Weg vorteilhafter. Es hat sich auch gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von DFO bei der Entfernung von Eisen effizienter ist als die intramuskuläre Verabreichung.

DFO sollte mit einer Anfangsrate von 15 mg/kg/Stunde verabreicht werden. Über die maximale Dosis von DFO, die verabreicht werden sollte, gibt es erhebliche Diskussionen. Dies resultiert aus der Besorgnis über eine DFO-induzierte Hypotonie und über einen möglichen Zusammenhang mit der Entwicklung eines Atemnotsyndroms bei Erwachsenen.38 Obwohl in der Packungsbeilage eine Höchstdosis von 6 g/Tag angegeben ist, gab es zahlreiche Fälle, in denen Dosen von bis zu 35 bis 45 mg/kg/Stunde oder 16 bis 20 g/Tag an schwerkranke Patienten verabreicht wurden, ohne dass es zu Komplikationen kam.39 Der begrenzende Faktor bei der Anwendung von DFO ist die Entwicklung einer Hypotonie; die Dosierung sollte entsprechend dem Ansprechen des Patienten und der Entwicklung von Nebenwirkungen titriert werden. Bei schweren Vergiftungen kann eine Blutdruckunterstützung mit Flüssigkeit und Vasopressoren erforderlich sein, um hochdosiertes DFO zu verabreichen. Die Dosierung von DFO richtet sich nach der Menge des „freien Eisens“; theoretisch sollten daher in den ersten 24 Stunden höhere Dosen verabreicht werden. Einige Forscher haben intermittierende Boli von DFO oder eine anfängliche „Ladedosis“, gefolgt von einer reduzierten Infusionsrate, empfohlen.40 Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während der DFO-Therapie ist notwendig, da die akute Verabreichung von DFO die glomeruläre Filtrationsrate senken kann.41

Die Dauer der DFO-Therapie ist variabel, und die veröffentlichten Richtlinien für die Beendigung der DFO-Therapie sind vage, gelegentlich irreführend oder nicht durch wissenschaftliche Daten gestützt. Rationale Kriterien für die Beendigung der DFO-Therapie sind (1) das Verschwinden der klinischen Anzeichen und Symptome einer systemischen Eisenvergiftung, insbesondere der Anionenlückenazidose und des Schocks; (2) das Verschwinden der röntgendichten Eisenpillen auf erneuten Röntgenaufnahmen des Abdomens; und (3) die Rückkehr zu einer normalen Urinfarbe, wenn der Urin anfangs rosa war. Einige Forscher hatten sich für die Verwendung eines Eisen-Kreatinin-Verhältnisses im Urin ausgesprochen, um den Endpunkt der Chelattherapie zu bestimmen; diese Messung muss jedoch weiter klinisch validiert werden und ist in den meisten klinischen Umgebungen nicht verfügbar.42

Potenzielle unerwünschte Wirkungen der DFO-Verabreichung bei akuter Eisenvergiftung sind Hypotonie, Hautausschlag und Yersinia enterocolitica-Sepsis. Obwohl der Mechanismus der Hypotonie nicht bekannt ist, könnte sie durch die Freisetzung von Histamin verursacht werden und mit der Geschwindigkeit der DFO-Infusion zusammenhängen. Die maximale Verabreichungsrate, bevor es zu einer Hypotonie kommt, liegt Berichten zufolge bei 45 mg/kg/Stunde; beim Menschen wurden Infusionsraten von bis zu 35 mg/kg/Stunde ohne Hypotonie beobachtet.43 Bei Patienten, die eine DFO-Therapie erhielten, wurde über eine Yersinia enterocolitica-Sepsis berichtet.44,45 DFO wirkt als Siderophor, das den Bakterien Eisen zuführt und dadurch ihre Virulenz erhöht. Jeder Patient, der während oder nach einer DFO-Therapie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder pulmonale Symptome aufweist, muss auf eine Infektion untersucht werden, einschließlich Blut- und Stuhlkulturen für diesen Erreger.

Eine kontinuierliche DFO-Infusion über mehr als 24 Stunden wurde mit der Entwicklung eines Atemnotsyndroms bei Erwachsenen in Verbindung gebracht.38 Die Stichhaltigkeit dieser Assoziation bleibt jedoch umstritten, da Eisenvergiftungen selbst ähnliche pulmonale Folgen verursachen können. Als Wirkmechanismus für diese nachteilige Wirkung wird die Bildung freier Radikale in der Lunge nach längerer DFO-Exposition angenommen. Eisen kann jedoch auch freie Radikale erzeugen, die in der Lage sind, die Alveolen zu schädigen. Die Möglichkeit, dass bei einem Patienten mit schwerer Eisenintoxikation ein Atemnotsyndrom bei Erwachsenen auftreten kann, sollte die Anwendung von DFO nicht einschränken. Eine aggressive unterstützende Therapie, eine sorgfältige Überwachung und ein angemessener Abbruch der DFO-Therapie sollten diese Komplikation verhindern. Ein Autor hat vorgeschlagen, die ersten 24 Stunden einer kontinuierlichen Deferoxamin-Infusion zu verabreichen, gefolgt von einer abwechselnden 12-stündigen DFO-Infusion mit einer 12-stündigen Pause, um die Ausscheidung von Ferrioxamin zu ermöglichen.

Die gleichen Richtlinien für die Verabreichung von DFO sollten auch auf schwangere Patientinnen angewandt werden, ohne dass man sich Sorgen über fötale Nebenwirkungen von DFO machen muss. Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass weder toxische Eisen- noch DFO-Mengen die Plazenta passieren.46,47 Der Tod des Fötus ist auf den Tod der Mutter zurückzuführen, nicht auf die Auswirkungen von Eisen oder DFO auf den Fötus.

Ein neuer oraler Eisenchelator, 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on (L1, Deferipron), wird derzeit für die Behandlung von Patienten mit chronischer Eisenüberladung untersucht.48 Kürzlich wurde gezeigt, dass orales Deferipron die Sterblichkeit in einem Nagetiermodell der akuten Eisenvergiftung verringert.49 Seine Sicherheit und Wirksamkeit bei Eisenüberdosierung beim Menschen wurde nicht untersucht.