Daunorubicin

2.13.8 Zytotoxische Anthrazyklin-Antibiotika

Daunorubicin greift in die DNA-Synthese ein. Die Molekülgröße und die relative Hydrophilie von Daunorubicin schränken seine Übertragung auf die Plazenta erheblich ein und verzögern sie. Nach Germann (2004) sind die Konzentrationen in fötalem Gewebe 100- bis 1000-mal niedriger als in Erwachsenen- bzw. Tumorgewebe.

In seiner Übersichtsarbeit beschreibt Briggs (2005) 29 schwangere Frauen, von denen 4 während des ersten Trimesters exponiert waren (Feliu 1988, Alegre 1982). Die 22 lebend geborenen Kinder wiesen keine Fehlbildungen auf. Bei 2 dieser Kinder wurde im Alter von 2 Monaten eine vorübergehende Neutropenie beobachtet. Eine erneute Untersuchung von 13 Kindern dieser Gruppe im Alter zwischen 6 Monaten und 9 Jahren zeigte, dass ihre Entwicklung normal verlief. Zuazu (1991) beschreibt zwei weitere Schwangerschaften, die während des ersten Trimesters exponiert waren; eine endete 20 Tage nach Beendigung der Multi-Agent-Chemotherapie mit einer spontanen Fehlgeburt, während in der anderen ein gesundes Frühgeborenes in der 34. Artlich (1994) beschreibt eine Patientin, die zum Zeitpunkt der Empfängnis mit Daunorubicin und Cytarabin behandelt wurde und 5 Wochen später Cytarabin und Thioguanin erhielt. Das Kind hatte eine Kraniosynostose und eine Radialisaplasie. Bei Verabreichung im zweiten/dritten Trimenon kann Daunorubicin gelegentlich eine Myelosuppression hervorrufen.

Doxorubicin, auch Adriamycin genannt, wurde bei zahlreichen Schwangerschaften beschrieben, darunter mindestens 12, bei denen es im ersten Trimenon verabreicht wurde (Garcia 1981, Blatt 1980, Hassenstein 1978). Ein Kind, dessen Mutter in der 8. bis 13. Schwangerschaftswoche gleichzeitig mit Cyclophosphamid und einer Kobaltbestrahlung der linken Achselhöhle und der supraklavikulären Region behandelt worden war, wies eine Analatresie mit rektovaginaler Fistel auf (Murray 1984). Kim (1996) beschreibt ein Frühgeborenes mit Blepharophimose, Mikrozephalie, Hydrozephalus und einer ausgeglichenen autosomalen Translokation, die von der Mutter vererbt wurde, die im ersten Trimester zwei Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin und Cisplatin erhalten hatte. Die anderen Neugeborenen wiesen keine Anomalien auf.

In einer Übersichtsarbeit analysierte Germann (2004) 160 Fallberichte, die zwischen 1976 und 2001 veröffentlicht wurden; 50 Fälle betrafen Daunorubicin und 99 Fälle Doxorubicin. Einige dieser Berichte wurden bereits zitiert. Etwa 30 der 160 Patientinnen wurden im ersten Trimester behandelt und brachten 20 gesunde Kinder zur Welt; 3 Neugeborene wiesen Fehlbildungen auf.

Ein Fallbericht (Nakajima 2004) zeigte erneut, dass eine zytotoxische Therapie (Doxorubicin und Ifosfamid) im zweiten/dritten Trimester zu gesunden, aber wachstumseingeschränkten Kindern führen kann. Dies gilt auch für eine Studie mit 57 schwangeren Brustkrebspatientinnen, die mit FAC (5-Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) behandelt wurden (Hahn 2006). Allerdings ist bekannt, dass Doxorubicin kardiotoxische Nebenwirkungen hat: Es gibt drei Fallberichte über junge schwangere Frauen, die in ihrer Kindheit oder Jugend mit Doxorubicin behandelt worden waren und deren Herzfunktion vor der Schwangerschaft normal erschien, sich aber am Ende der Schwangerschaft dekompensierte (Pan 2002).

Es gibt mindestens 20 Fallberichte über Epirubicin in Kombinationstherapie, darunter zwei Expositionen während des ersten Trimesters, die mit einer spontanen Fehlgeburt endeten. Bei den anderen Schwangerschaften kam es zu einem Abort, einer Totgeburt und einem Kind, das kurz nach der Geburt starb. Darüber hinaus gab es Fälle von intrauteriner Wachstumsrestriktion, Frühgeburten und einer vorübergehenden Leukopenie (Ring 2005, Gadducci 2003, Giacalone 1999, Müller 1996, Goldwasser 1995). Die plazentare Übertragung von Epirubicin ist gering, aber etwas höher als die von Doxorubicin (Gaillard 1995).

Fünf Fallberichte beschreiben eine Kombinationstherapie mit Idarubicin nach dem ersten Trimenon (Claahsen 1998, Reynoso 1994). Im ersten Fall trat der fetale Tod nach Beginn der Therapie ein, während der zweite Bericht die Geburt eines wachstumseingeschränkten, aber ansonsten gesunden Kindes beschreibt. Das dritte Kind wurde in der 28. Woche geboren und litt an einem akuten Herzversagen, das 3 Tage lang anhielt und von den Autoren auf Idarubicin zurückgeführt wurde (Achtari 2000). Außerdem wurde bei zwei weiteren Kindern eine vorübergehende dilatative Kardiomyopathie festgestellt (Niedermeier 2005, Siu 2002). Eines dieser Kinder wies außerdem einen mittelgroßen membranösen Ventrikelseptumdefekt, kurze Zehen und Gliedmaßen, Akrozyanose, ein flaches Sakralgrübchen und einen ausgeprägten Frontalschädel mit leichter Makrognathie auf, was nicht durch die ausschließliche Exposition gegenüber Idarubicin und Cytarabin während des zweiten und dritten Trimesters erklärt werden kann (Niedermeier 2005). Obwohl Idarubicin weniger kardiotoxisch ist als herkömmliche Anthrazykline, erleichtert seine höhere Lipophilie den Plazentatransfer. Dies könnte erklären, warum die in den wenigen verfügbaren Berichten beschriebenen Feten häufig kardiale Komplikationen aufwiesen.

Für Mitoxantron liegen vier Fallberichte vor. Einer davon beschreibt eine Schwangerschaft mit Idarubicin-Exposition in Kombination mit anderen Medikamenten, die zum fetalen Tod führte (Reynoso 1994). Ein scheinbar normales Neugeborenes wurde nach einer intrauterinen Chemotherapieexposition in den Wochen 24-34 gemeldet (Azuno 1995). Giacalone (1999) berichtet über ein gesundes Kind und einen wachstumseingeschränkten Säugling nach einer Therapie im zweiten Trimester. Mitoxantron hat immunmodulatorische Eigenschaften und wird daher bei bestimmten Formen der Multiplen Sklerose eingesetzt.

Über die Auswirkungen der Behandlung von Schwangeren mit Aclarubicin und Pirarubicin ist nichts bekannt.