Daclizumab: Entwicklung, klinische Studien und praktische Aspekte der Anwendung bei Multipler Sklerose

Schwere unerwünschte Wirkungen

In den klinischen Studien wurde Daclizumab relativ gut vertragen, doch sind im Laufe der Zeit einige Sicherheitsbedenken aufgetreten. Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die mit der Behandlung mit Daclizumab in Verbindung gebracht werden können, gehören Anomalien der Leberfunktionstests, Hautreaktionen, Infektionen und Autoimmunphänomene. Jede dieser Kategorien wird im Folgenden ausführlich erörtert, einschließlich der Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu Vergleichsprodukten in klinischen Studien (Tabelle 4). Bei der Erörterung von unerwünschten Ereignissen ist es auch wichtig, die Formulierung und den Verabreichungsweg von Daclizumab zu berücksichtigen, da in früheren Studien intravenöses Daclizumab (DAC-IV; ZenapaxTM) und in anderen Studien subkutane Injektionen von Daclizumab verwendet wurden.

Ein kürzlich veröffentlichter Artikel von Giovannoni et al. bietet eine gepoolte Analyse der unerwünschten Ereignisse aus den SELECT-, DECIDE-, OBSERVE-, SELECTION-, SELECTED- und EXTEND-Studien, die 2236 Patienten mit 5214 Patientenjahren Daclizumab-Exposition (maximal 6,5 Jahre) umfassten. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Daclizumab wurden nach der erhaltenen Dosis stratifiziert, entweder 150 mg (n = 1943) oder 300 mg (n = 293). Aufgrund der Heterogenität der Studien wurden die Daten der Vergleichsgruppe nicht berücksichtigt. Insgesamt traten bei 16 % (n = 354) der Patienten, die Daclizumab erhielten, andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen als ein MS-Schub auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren entweder von leichtem (n = 546; 24 %) oder mittlerem (n = 1080; 48 %) Schweregrad, und 13 % der Patienten (n = 299), die Daclizumab erhielten, mussten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses außer einem MS-Schub abbrechen. Die Ergebnisse der einzelnen Studien werden weiter unten erörtert.

Anomalien bei Leberenzymtests

In klinischen Studien wurde über Erhöhungen der Leberenzyme bei Daclizumab berichtet, ebenso wie über Fälle von Autoimmunhepatitis. In der CHOICE-Studie betrug der Prozentsatz der Patienten mit toxischer Hepatitis (Grad der Erhöhung der Leberenzyme nicht beschrieben) 0 % in der IFN/Placebo-Gruppe, 0 % in der IFN/niedrig dosierten DAC-SQ1-Gruppe und 1,3 % in der IFN/hoch dosierten DAC-SQ1-Gruppe. Es wurde jedoch festgestellt, dass 4 Patienten, die DAC-SQ1 erhielten, die Behandlung wegen erhöhter Leberenzyme abbrachen, zusätzlich zu Kopfschmerzen, Pyrexie und Hautausschlag.

In der SELECT-Studie entwickelte ein ähnlicher Prozentsatz von Patienten in jeder Gruppe erhöhte Leberenzyme um das 1 bis 3 bzw. 3 bis 5fache der oberen Normgrenze (ULN) (Tabelle 4). Bei Patienten, die DAC-β 150 mg oder 300 mg erhielten, wurden jedoch häufiger Leberenzymerhöhungen um das > 5-fache des ULN festgestellt als bei Patienten, die Placebo erhielten (4 % der Patienten unter DAC-β 150 mg, 4 % der Patienten unter DAC-β 300 mg gegenüber < 1 % der Patienten unter Placebo). Es wurde festgestellt, dass die beobachteten Erhöhungen der Leberenzyme später im Behandlungszeitraum auftraten (medianer Beginn an Tag 308) und sich im Median nach 62 Tagen (Bereich 39,5-98 Tage) auflösten. Darüber hinaus ist zu beachten, dass 2 Patienten in der DAC-β 150 mg-Gruppe Leberenzymerhöhungen aufwiesen, die mit Hepatitis B und Cytomegalovirus-Infektionen in Verbindung standen. Was die Fortsetzung der Behandlung anbelangt, so konnten 7 der 17 Patienten, bei denen die Leberenzymwerte > das 5fache des ULN betrugen, die Behandlung nach Abklingen dieser Erhöhungen fortsetzen oder wieder aufnehmen; wichtig ist, dass bei keinem dieser Patienten, die die Behandlung mit DAC-β wieder aufnahmen, in den folgenden 5 Monaten erneut eine Erhöhung der Leberenzymwerte auftrat.

Die SELECTION- und SELECTED-Studie waren, wie bereits erwähnt, Erweiterungsstudien der SELECT-Studie. In der SELECTION-Studie gab es in allen Behandlungsgruppen (sowohl DAC-β 150 mg als auch 300 mg) einen ähnlichen Prozentsatz an Patienten, die eine Leberenzymerhöhung > 5 mal den ULN entwickelten, und das über einen Zeitraum von 1 Jahr. Der Anteil der Patienten, die DAC-β 150 mg (alle Gruppen) erhielten und bei denen das > 5-fache des ULN erreicht wurde, betrug jedoch 1,2 % (n = 3/258) gegenüber 3,1 % (n = 8/259) der Patienten, die DAC-β 300 mg erhielten. Zehn dieser 11 Patienten, die eine Leberenzymerhöhung > 5 mal den ULN aufwiesen, konnten die DAC-β-Behandlung ohne Rezidiv wieder aufnehmen. Ein Patient in der Gruppe, in der die Behandlung mit DAC-β 300 mg abgesetzt bzw. wieder aufgenommen wurde, konnte die Behandlung jedoch nicht wieder aufnehmen, da sich eine Autoimmunhepatitis entwickelte, die leider zum Tod führte. In der SELECTED-Studie erhielten alle Patienten DAC-β 150 mg (n = 410); das Auftreten von Leberenzymerhöhungen ≥ dem 3-fachen des ULN lag bei 9 %, > dem 5-fachen des ULN bei 4 % und > dem 10-fachen des ULN bei 3 %. Bei zwei Patienten in der SELECTED-Studie traten während der Behandlung mit DAC-β Leberenzymerhöhungen > das 3fache des ULN und Bilirubin-Erhöhungen > das 2fache des ULN auf. Ein Fall von Leberenzymerhöhung, der nach Abbruch der Behandlung auftrat, wurde mit der Einnahme von Valproinsäure in Verbindung gebracht, und der andere Fall trat 8 Wochen nach Abbruch der Behandlung im Zusammenhang mit pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und der Einnahme eines Paracetamol-haltigen Medikaments auf.

In der DECIDE-Studie, in der subkutanes DAC-β 150 mg mit IFN-β1a verglichen wurde, wurde eine Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der Alanin-Aminotransferase (ALT) > auf das 5fache des ULN bei 6 % der Patienten unter DAC-β gegenüber 3 % der Patienten unter IFN-β1a berichtet. Darüber hinaus traten Erhöhungen der Leberenzyme im ersten Jahr der IFN-Behandlung auf, während sie in der Zeit, in der die Patienten mit DAC-β behandelt wurden, gleichermaßen auftraten. Ein Patient in jeder Behandlungsgruppe hatte AST/ALT > 3 mal den ULN, zusammen mit einem Gesamtbilirubin von > 2 mal den ULN.

Hautreaktionen

Zu den berichteten Hautreaktionen im Zusammenhang mit Daclizumab gehören Hautausschlag, Ekzem, allergische Dermatitis, Erythem, Arzneimitteleruption, Erythema nodosum, Psoriasis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, rezidivierendes Granuloma annulare und Erythema multiforme . In den DECIDE- bzw. SELECTED-Studien wurden auch Fälle von DRESS und Stevens-Johnson-Syndrom gemeldet, die jedoch nach der Beurteilung durch einen zentralen Dermatologen als verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel angesehen wurden. Im Allgemeinen sind die meisten Hautreaktionen mild, können mit topischen Steroiden behandelt werden und schließen die Verwendung von Daclizumab nicht aus. Was die Ätiologie der mit Daclizumab beobachteten Hautreaktionen betrifft, so geht man davon aus, dass diese Hautreaktionen angesichts des Vorhandenseins von CD56+-Lymphozyten-Infiltraten auf Biopsien mit den immunmodulatorischen Wirkungen von Daclizumab, insbesondere auf NK-Zellen, zusammenhängen.

In der CHOICE-Studie war Hautausschlag eine recht häufige Nebenwirkung bei den Teilnehmern. In der IFN/Placebo-Gruppe berichteten 8 % über Hautausschlag gegenüber 18 % in der IFN/Niedrigdosis-DAC-SQ1- und 8 % in der IFN/Hochdosis-DAC-SQ1-Gruppe (13,3 % der DAC-SQ1-Patienten insgesamt). Wie bereits erwähnt, wurde festgestellt, dass 4 Patienten, die DAC-SQ1 erhielten, die Behandlung aufgrund von Hautausschlag abbrachen, zusätzlich zu Kopfschmerzen, Pyrexie und erhöhten Leberenzymen.

Die SELECT-Studie ergab, dass in den Daclizumab-Gruppen mehr Patienten Hautereignisse aufwiesen als in der Placebo-Gruppe. Schwerwiegende kutane Ereignisse traten bei 2 Patienten in der DAC-β 150-mg-Gruppe und bei 3 in der 300-mg-Gruppe auf, während in der Placebogruppe keines auftrat. Bei diesen schwerwiegenden kutanen Ereignissen handelte es sich um Erythema nodosum, atopische Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Hautausschlag und allergische Dermatitis. Ein Patient, der unter DAC-β einen schweren Hautausschlag entwickelte, starb an den thrombotischen Komplikationen eines Psoasabszesses, der zu einer akuten ischämischen Kolitis führte. In der SELECTION-Studie traten bei 6 Patienten (1 %) schwerwiegende kutane Ereignisse auf: Arzneimitteleruption und Ekzem in der DAC-β 150 mg-Behandlungseinleitungsgruppe, Pityriasis rubra piliaris in der 150 mg-Auswasch-/Wiedereinleitungsgruppe und exfoliative Dermatitis, Urtikaria und Arzneimitteleruption mit Ekzem in der DAC-β 300 mg-Dauerbehandlungsgruppe. In der SELECTED-Studie berichteten 2 % der Patienten, die DAC-β einnahmen (n = 8), über schwerwiegende Hautereignisse, darunter Urtikaria (n = 2), allergische Dermatitis, erythrodermische Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom (diese Diagnose wurde jedoch durch eine dermatologische Konsultation nicht bestätigt) und toxische Hauteruptionen. Achtundzwanzig Prozent der Patienten berichteten über Hauterscheinungen, von denen die meisten als leicht eingestuft wurden. Kutane Nebenwirkungen führten bei 3 % der Patienten zum Abbruch der DAC-β-Behandlung.

In der DECIDE-Studie wurde das Auftreten kutaner Ereignisse bei 37 % der Patienten, die DAC-β erhielten, im Vergleich zu 19 % der Patienten, die IFN-β1a erhielten, angegeben. Kutane Ereignisse führten bei 5 % der Patienten, die DAC-β erhielten, und bei 1 % der Patienten, die IFN-β1a erhielten, zum Abbruch der Behandlung. Die häufigsten dieser Ereignisse waren Hautausschlag (7%) und Ekzeme (4%) (Tabelle 4). Schwerwiegende kutane Ereignisse traten bei 2 % der DAC-β-Gruppe gegenüber < 1 % der IFN-β1a-Gruppe auf und umfassten Dermatitis und Angioödeme.

Krueger et al. veröffentlichten eine weitere Arbeit, in der die in der DECIDE-Studie beobachteten kutanen unerwünschten Ereignisse sowie deren anschließende Behandlung untersucht wurden. Es wurde festgestellt, dass kutane unerwünschte Ereignisse 30 % (43/142) bzw. 6 % (7/112) der Behandlungsabbrüche in der DAC-β- und IFN-β1a-Gruppe ausmachten. Die meisten Patienten, bei denen kutane Ereignisse auftraten, konnten jedoch die Behandlung fortsetzen (81 % der DAC-β- und 90 % der IFN-β1a-Patienten). Darüber hinaus benötigten die meisten Patienten mit leichten oder mäßigen kutanen Nebenwirkungen keine Kortikosteroidbehandlung oder wurden nur mit topischen Kortikosteroiden behandelt. Die meisten Patienten mit schweren kutanen Nebenwirkungen (17/21 der DAC-β- und 1/3 der IFN-β1a-Patienten) erhielten jedoch systemische Kortikosteroide.

Schwere Infektionen

In der CHOICE-Studie waren Infektionen die häufigste Nebenwirkung des Grades 3 und traten bei 3 % (n = 2) der IFN/Placebo-Gruppe und bei 7 % (n = 10) in den IFN/DAC-SQ1-Gruppen zusammen auf. Das Risiko schwerer Infektionen war bei Patienten, die DAC-SQ1 erhielten, erhöht (5 %) im Vergleich zu IFN/Placebo (1 %). Allerdings gab es in dieser Studie keine Berichte über opportunistische Infektionen oder Todesfälle. Insgesamt wurden in der SELECT-Studie bei 2 % der Patienten unter DAC-β (n = 9/153) schwerwiegende Infektionen festgestellt, gegenüber 0 % der Patienten unter Placebo. Von den Patienten, die während der Studienbehandlung eine schwere Infektion erlitten (n = 7), brach 1 die Behandlung aufgrund der Infektion ab, aber 6 konnten die Behandlung nach Abklingen der Infektion wieder aufnehmen. Orale Herpesvirusinfektionen waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich: 5 % (n = 10) in der Placebogruppe, 5 % (n = 10) in der DAC-β-150-mg-Gruppe und 6 % (n = 13) in der DAC-β-300-mg-Gruppe, aber ein Patient in jeder Gruppe entwickelte Herpes zoster.

In der DECIDE-Studie wurde über schwerwiegende Infektionen bei 4 % der Patienten berichtet, die DAC-β erhielten, gegenüber 2 % der Patienten, die IFN-β1a erhielten. Zu diesen Infektionen gehörten Harnwegsinfektionen, Lungenentzündungen, Blinddarmentzündungen, Zellulitis und virale Infektionen. Während der Studie wurden keine Fälle von infektiöser Enzephalitis oder progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet.

Autoimmunphänomene

In der CHOICE-Studie wurden keine spezifischen Autoimmunphänomene bei Patienten festgestellt, die DAC-SQ1 erhielten. In der SELECT-Studie wurden jedoch potenzielle immunvermittelte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten unter DAC-β 300 mg (jeweils n = 1) festgestellt: Autoimmunthyreoiditis, Morbus Crohn, Überempfindlichkeit und Lymphadenopathie. In der SELECTION-Studie gab es einen Fall von Autoimmunhepatitis bei einem Patienten, der DAC-β erhielt, der zum Tod führte. Außerdem wurden in der SELECTION-Studie je 1 Fall von Morbus Basedow (Schilddrüsenüberfunktion) und Glomerulonephritis sowie 2 Fälle von Colitis ulcerosa in der Gruppe mit kontinuierlicher Behandlung mit 300 mg DAC-β gemeldet. In der SELECTED-Studie wurden 3 Fälle von Colitis ulcerosa, 1 Fall von Morbus Crohn und 1 Fall von Autoimmunhepatitis berichtet, die alle bei Patienten auftraten, die DAC-β 150 mg erhielten. In der größten Studie zu DAC-β, der DECIDE-Studie, wurden keine spezifischen Fälle von Autoimmunphänomenen festgestellt. In der US-Verschreibungsinformation für DAC-β wird jedoch eine 32%ige Inzidenz von „immunvermittelten Störungen“ bei Patienten, die DAC-β erhalten, gegenüber 12% der Patienten, die IFN-β1a erhalten, angegeben. Es ist unklar, welche Erkrankungen in dieser scheinbar weit gefassten Kategorie enthalten sind, da diese Statistik weder im DECIDE-Papier noch in der US-Verschreibungsinformation näher erläutert wird.

In der integrierten Analyse der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Daclizumab durch Giovannoni et al. wurde berichtet, dass die kumulative Inzidenz potenzieller Autoimmunerkrankungen 1,4 % und potenzieller schwerwiegender autoimmuner unerwünschter Ereignisse 0,4 % in allen klinischen Studien betrug. Es wurde festgestellt, dass die Autoimmunthyreoiditis die häufigste Autoimmunerkrankung insgesamt war, da sie bei 6 Patienten in allen klinischen Studien mit einer kumulativen Inzidenz von 0,3 % auftrat. Von 10 schwerwiegenden unerwünschten Autoimmunereignissen waren 3 Autoimmunhepatitis, von denen 1 zu Leberversagen und Tod führte. Weitere schwerwiegende Autoimmunerkrankungen waren Autoimmunthyreoiditis, Morbus Basedow, Zöliakie, lupusähnliches Syndrom, Myasthenia gravis, perniziöse Anämie und das Reiter-Syndrom, die jeweils bei einem Patienten in den klinischen Studien gemeldet wurden. Auch hier ist zu beachten, dass bei dieser Analyse keine Vergleichsdaten berücksichtigt wurden.

Malignität

Das Risiko einer Malignität ist eine wichtige Überlegung bei der Verwendung von immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Medikamenten, insbesondere auf lange Sicht. In der CHOICE-Studie entwickelten 2 Patienten, die DAC-SQ1 einnahmen, ein Malignom. Ein Patient entwickelte Brustkrebs (duktales Karzinom in situ) > 1 Jahr nach der letzten Dosis von DAC-SQ1, und bei einem Patienten kam es zu einem Wiederauftreten von Pseudomyxoma peritonei . In der SELECT-Studie wurde die Entwicklung von 4 bösartigen Erkrankungen festgestellt: 2 Fälle von Gebärmutterhalskrebs (1 in der Placebo-Gruppe und 1 in der DAC-β 150 mg-Gruppe) und 2 Fälle von Melanomen (beide in der DAC-β 300 mg-Gruppe). In der SELECTION-Studie erkrankte 1 Patientin in der Gruppe, die zu Beginn der Behandlung DAC-β 300 mg erhielt, an Brustkrebs. In der SELECTED-Studie wurde bei Patienten, die DAC-β erhielten, jeweils 1 Fall von Brustkrebs, Basalzellkarzinom, Analkrebs und pulmonalem Karzinoid-Tumor festgestellt. Die Phase-III-Studie DECIDE meldete 8 Fälle von Malignität in der IFN-β1a-Gruppe (Endometriumkarzinom, malignes Melanom, metastasierendes Pankreaskarzinom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses, orales Plattenepithelkarzinom, Hodenseminom, und ein bösartiges Zungenneoplasma) und 7 Fälle von Malignität in der DAC-β-Gruppe (Basalzellkarzinom, bösartiges Hirnneoplasma, invasives duktales Mammakarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippe, Schilddrüsenkrebs, Übergangszellkarzinom und Gebärmutterkrebs) (Tabelle 4) . Obwohl diese Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit der kurzfristigen Anwendung von Daclizumab hindeuten, kann das Risiko für bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit der langfristigen Anwendung nicht ausgeschlossen werden.

Häufige unerwünschte Ereignisse

Infektionen

In der CHOICE-Studie entwickelten 16 % der Patienten in der IFN/Placebo-Gruppe eine Infektion der oberen Atemwege gegenüber 15 % bzw. 23 % in der niedrig und hoch dosierten DAC-SQ1-Gruppe. Darüber hinaus entwickelten 18 % der Patienten in der IFN/Placebo-Gruppe eine Infektion der oberen Atemwege gegenüber 22 % bzw. 13 % in der niedrig- und hochdosierten DAC-SQ1-Gruppe. In der SELECT-Studie wurde eine ähnliche Inzidenz von Infektionen der oberen Atemwege (7 % in der Placebo-Gruppe gegenüber 9 % und 11 % in den DAC-β-Gruppen 150 mg bzw. 300 mg) und Nasopharyngitis (15 % in der Placebo-Gruppe gegenüber 14 % in beiden DAC-β-Gruppen) in allen Studiengruppen festgestellt. Das Auftreten von Nasopharyngitis (12,8 % in den DAC-β 150 mg- und 12,7 % in den DAC-β 300 mg-Gruppen) und Infektionen der oberen Atemwege (8,6 % in den DAC-β 150 mg- und 6,6 % in den DAC-β 300 mg-Gruppen) blieb auch in der SELECTION-Studie stabil. In der DECIDE-Studie entwickelten 13% (n = 124/922) der Patienten, die IFN-β1a erhielten, und 16% (n = 149/919) der Patienten, die DAC-β 150 mg erhielten, eine Infektion der oberen Atemwege; 21% (n = 197/922) der Patienten, die IFN-β1a erhielten, und 25% (n = 226/919), die DAC-β 150 mg erhielten, entwickelten eine Nasopharyngitis. Obwohl statistische Tests für Unterschiede in der Inzidenz dieser Infektionen in den zuvor erwähnten klinischen Studien nicht berichtet werden, scheint es, dass Daclizumab mit einem leicht erhöhten Risiko für Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis verbunden ist; dieser beobachtete Anstieg ist jedoch nicht unerwartet, wenn man bedenkt, dass das Risiko für Infektionen im Zusammenhang mit einer immunsuppressiven Therapie insgesamt vermutlich erhöht ist (Tabelle 4).

In Bezug auf Harnwegsinfektionen wurde in der CHOICE-Studie berichtet, dass 16 % der Patienten in der IFN/Placebo-Gruppe Harnwegsinfektionen entwickelten, gegenüber 17 % und 23 % in der niedrig- bzw. hochdosierten DAC-SQ1-Gruppe. In den SELECT/SELECTION-Studien wurde nicht speziell über das Auftreten von Harnwegsinfektionen berichtet. In der SELECTED-Studie (n = 410) wurde jedoch bei 3 Patienten, die DAC-β einnahmen, das Auftreten von Harnwegsinfektionen festgestellt (< 1%). In der DECIDE-Studie entwickelten 11 % (n = 98/922) der Patienten, die IFN-β1a erhielten, und 10 % (n = 96/919) der Patienten, die DAC-β erhielten, Harnwegsinfektionen. Insgesamt scheint es kein wesentlich erhöhtes Risiko für Harnwegsinfektionen bei Patienten zu geben, die Daclizumab im Vergleich zu IFN-β1a erhalten.

Reaktionen an der Injektionsstelle oder Schmerzen

Gastrointestinale Nebenwirkungen

In Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen gab es Bedenken hinsichtlich möglicher entzündlicher gastrointestinaler Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Daclizumab. Nach Giovannoni et al. beträgt die kumulative Inzidenz von entzündlichen Magen-Darm-Nebenwirkungen bei Patienten in klinischen Studien 1 % (n = 26/2236), wobei eine höhere Inzidenz bei Patienten festgestellt wurde, die Daclizumab 300 mg erhielten (2 % gegenüber < 1 % bei einer Dosis von 150 mg). Zu den berichteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gehören Colitis ulcerosa (n = 6/2236), Colitis (n = 2/2236), Morbus Crohn (n = 2/2236), ischämische Colitis (n = 1/2236), mikroskopische Colitis (n = 1/2236) und hämorrhagische Enterokolitis (n = 1/2236). Die gemeldete kumulative Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen lag jedoch bei 25 %, wobei schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Ereignisse mit 2 % angegeben wurden. Darüber hinaus wurden Übelkeit und Erbrechen bei 3 % der mit Daclizumab behandelten Studienteilnehmer gemeldet. Über Durchfall wurde bei 7 % und über Verstopfung bei 3 % berichtet.

In der SELECTED-Studie berichteten 6 Patienten (1 %) über schwerwiegende entzündliche gastrointestinale Ereignisse während der Behandlung mit DAC-β, darunter Colitis ulcerosa, Colitis, Morbus Crohn und hämorrhagische Enterokolitis. Diese Patienten brachen die Behandlung ab und wurden entsprechend behandelt, wobei sich die Mehrzahl von ihnen nach Absetzen der Studienbehandlung und/oder einer geeigneten Standardbehandlung der Colitis ohne Krankheitsschübe stabilisierte.

Sonstige Laboranomalien

Abgesehen von erhöhten Leberenzymen wurden in den CHOICE-, SELECT- oder DECIDE-Studien keine signifikanten Laborabweichungen im Zusammenhang mit Daclizumab gemeldet. In den klinischen Studien wurden einige Fälle von Lymphopenie (< 0,8 × 109 Zellen/l) und Leukopenie (< 3,0 × 109 Zellen/l) berichtet, aber die Gesamthäufigkeit bleibt gering (7% bzw. 4%).

Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse

Insgesamt hatten Patienten, die DAC-SQ1 (CHOICE) oder DAC-β (SELECT und DECIDE) erhielten, in jeder klinischen Studie ein ähnliches Risiko für ein unerwünschtes Ereignis wie die Placebo- oder aktiven Vergleichsgruppen. Es scheint jedoch ein leicht erhöhtes Risiko (1-10 %) für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Patienten zu bestehen, die Daclizumab erhalten, gegenüber den Vergleichsgruppen (Placebo oder IFN). Unerwünschte Ereignisse sind in Tabelle 4 für alle klinischen Studien zusammengefasst.

Kutane Ereignisse sind ein Problem bei der Verwendung von Daclizumab, und es wurde berichtet, dass in allen klinischen Studien die Häufigkeit von kutanen unerwünschten Ereignissen bei 33 % der Patienten lag, die Daclizumab erhielten. Darüber hinaus wurde in einer Studie mit 31 Patienten, die an einer Phase-I-Studie mit Daclizumab (sowohl intravenös als auch subkutan) teilnahmen, berichtet, dass diese Häufigkeit bei 77 % lag, wobei die Mehrzahl der Fälle mit Ekzemen zusammenhing. Schwerwiegende kutane Ereignisse traten bei < 1 % bis 2 % der Patienten auf, die Daclizumab erhielten, im Vergleich zu 0 % bei Placebo oder < 1 % bei IFN-β1a in den klinischen Studien; in der integrierten Analyse von Giovannoni et al. wurde diese Inzidenz mit 2 % in den klinischen Studien angegeben (Tabelle 4). In der DECIDE-Studie traten kutane unerwünschte Ereignisse zwar häufiger unter DAC-β auf, aber die meisten waren leicht oder mäßig ausgeprägt, erforderten keine systemische Kortikosteroidbehandlung und machten kein Absetzen von Daclizumab erforderlich. Die Art dieser unerwünschten Ereignisse wurde bereits erörtert, es wird jedoch davon ausgegangen, dass sie mit den immunmodulatorischen Wirkungen von Daclizumab auf lymphatische Zellen, einschließlich NK-Zellen, zusammenhängen.

Bezüglich der Erhöhungen bei Leberfunktionstests war die Gesamthäufigkeit der Erhöhungen in allen Behandlungsgruppen ähnlich, aber bei Patienten, die Daclizumab erhielten, waren die AST/ALT-Erhöhungen höher. In den SELECT- und DECIDE-Studien kam es unter DAC-β zu einem leichten Anstieg von Infektionen der oberen Atemwege (2-4 % gegenüber der Vergleichstherapie). Darüber hinaus gab es in den Studien CHOICE und DECIDE ein erhöhtes Auftreten von Nasopharyngitis (4-5 % gegenüber der Vergleichstherapie), aber dieser Unterschied wurde in der SELECT-Studie nicht beobachtet. Es scheint kein signifikant erhöhtes Risiko für Malignität oder Lymphopenie unter Daclizumab im Vergleich zu Placebo oder IFN-β1a zu geben. Die Kurzzeitigkeit dieser Studien schließt jedoch ein Risiko für Malignität bei langfristiger Anwendung von Daclizumab nicht aus.