Ultrasonografiske fostervækstdiagrammer: En informatisk tilgang ved kvantitativ analyse af etnicitetens indvirkning på diagnoser baseret på en foreløbig rapport om den salentiniske befolkning

Abstrakt

Den klare vejledning om vurdering af fostervækst er vigtig på grund af den stærke sammenhæng mellem vækstbegrænsning eller makrosomi og ugunstige perinatale resultater med henblik på at reducere den dermed forbundne sygelighed og dødelighed. Føderale vækstkurver anvendes i vid udstrækning til at følge fosterets størrelse fra de tidlige faser af graviditeten og frem til fødslen. I litteraturen er der rapporteret om en lang række referencediagrammer, men de er for det meste op til fem årtier gamle. Desuden tager de ikke højde for flere variabler og faktorer (f.eks. etnicitet, fødevarer, livsstil, rygning og fysiologiske og patologiske variabler), som er meget vigtige for en korrekt vurdering af fosterets velbefindende. Derfor er de aktuelt vedtagne fostervæksttabeller ikke tilstrækkelige til at understøtte vores samfunds sammensmeltning af etniske grupper og livsstiler. Der er behov for skræddersyede fostervækstkurver for at sikre en nøjagtig fostervurdering og undgå unødvendige obstetriske indgreb på fødselstidspunktet. Med udgangspunkt i udviklingen af en vækstkurve, der er specielt udviklet til en bestemt befolkningsgruppe, kvantificerer og analyserer forfatterne i artiklen virkningen af indførelsen af forkerte vækstkurver på fosterdiagnoser. Disse resultater stammer fra en foreløbig evaluering af en ny åben tjeneste, der er udviklet til at fremstille personlige vækstkurver for specifik etnicitet, livsstil og andre parametre.

1. Indledning

I den nuværende kliniske medicin anvendes data fra journaler og analyser ofte til at dokumentere diagnostiske spørgsmål, hvilket giver mulighed for en systematisk data-metaanalyse for at forbedre patientplejen og udvikle nye teknikker til vurdering af sundhed.

Korrekt vurdering af gestationsalder og fostervækst er afgørende for optimal obstetrisk behandling. Til dette formål anvendes obstetriske ultralydsscanninger under graviditeten rutinemæssigt til at følge fostervæksten og vurdere fosterets sundhed.

Føtalstørrelsesdiagrammer anvendes til at sammenligne størrelsen af et foster (med kendt gestationsalder) med referencedata og til at sammenligne den på to eller flere forskellige omstændigheder.

Dette kan udføres ved hjælp af opslagstabeller eller diagrammer, men da det er lettere at identificere enhver afvigelse fra det normale ved at plotte målinger på diagrammer, anbefales det at anvende diagrammer, og den kliniske dokumentation understøtter deres effektivitet.

Detektion af en potentiel unormal vækst ved hjælp af intrauterine fosterparametre under graviditeten blev foreslået ved hjælp af serielle amerikanske scanninger af Lubchenco , Usher og McLean , og Babson og Benda , for mere end fem årtier siden, og vurdering af fostervækst er et veletableret og modent forskningsområde inden for obstetrik og gynækologi .

Fostervækstdiagrammer sammenlignes med statistiske data (dvs, referencediagrammer med fostervækstkurver, der viser gennemsnitsværdierne af biometriske parametre som funktion af gestationsalderen), således at klinikere kan opdage fostervækst i forbindelse med intrauterine fosteranomalier .

Der er gennemført talrige undersøgelser med henblik på at udlede referencediagrammer for fosterstørrelse. Mange af dem har imidlertid et suboptimalt design, idet de anvender en hospitalsbaseret population eller har en uhensigtsmæssig stikprøvestørrelse.

Den kraftige stigning i antallet af yderligere undersøgelser af specifikke undergrupper af patienter og det dermed forbundne forslag til et stadigt stigende antal referencetabeller var kendetegnet ved en betydelig metodologisk heterogenitet, hvilket gør dem vanskelige at anvende til diagnostiske formål.

Som følge heraf foretrækkes generiske tabeller i klinisk praksis frem for specifikke tabeller eller mere komplekse tilgange baseret på egnede matematiske modeller , fordi de er gennemførlige.

Dertil kommer, at Verdenssundhedsorganisationens (WHO) standarder stadig almindeligvis er baseret på generiske referencediagrammer; de differentierer ikke efter etnisk oprindelse og opdateres ikke hyppigt, så de er uegnede til at vurdere de biometriske parametre i flere tilfælde af praktisk interesse.

For at bevare fremgangsmådens gennemførlighed uden at miste diagnostisk effekt, foreslog nogle forfattere at indføre målrettet udviklede softwareværktøjer (webapplikationer, mobilapplikation osv.), der gør det muligt at oprette tilpassede vækstkurver , baseret på en regressionsmodel tilpasset en meget stor gruppe af nyfødte.

Medicinsk litteratur viste klart de vigtigste ulemper: (A) antallet af patienter, der tages i betragtning i undersøgelserne (nogle tusinde), er lavt i forhold til det samlede antal nyfødte om året (ca. 160 millioner i 2013) i verden; (B) de patienter, der tages i betragtning i undersøgelserne, er ikke repræsentative for de forskellige antropometriske faktorer på grund af etnicitet, familiære aspekter og andre relevante interne og eksterne faktorer; (C) de almindeligt anvendte vækstkurver er op til fem årtier gamle; de er ikke opdateret for den nuværende befolkning, og de er ikke egnede til at undersøge tidsmæssige tendenser og dynamiske aspekter i fostervækstkurver.

Den føtale vækst påvirkes ikke desto mindre af en række faktorer, bl.a. racemæssige, sociale og økonomiske, samt specifikke medicinske forhold, der kan være forudgående eller udvikles under graviditeten.

Det er derfor ikke overraskende, at de føtale biometriske parametre viser en høj grad af variation i den evaluerede befolkning fra land til land og fra område til område inden for det samme land. Ud over etnicitet påvirker mange andre faktorer den føtale vækst, herunder fosterets køn, fysiologiske og patologiske variabler, moderens højde og vægt, lægemiddel- eller tobakseksponering, genetiske syndromer, medfødte anomalier og placentasvigt.

I denne sammenhæng er det nødvendigt at have personlige skemaer for føtal vækst for at give en præcis føtal vurdering og for at gøre tilstedeværelsen af falsk positive og falsk negative potentielt undgåelig.

Antagelse af forkerte referencekurver på specifikke fostre kan medføre en ukorrekt vurdering af føtale biometriske parametre, idet man f.eks. identificerer tilfælde, der i litteraturen er kendt som Small for Gestational Age (SGA) eller Large for Gestational Age (LGA). Så brugen af personaliserede vækstkurver ville resultere i et betydeligt fald i andelen af en falsk-positiv diagnose af SGA/LGA.

I dette scenarie kvantificerer og analyserer forfatterne virkningen af vedtagelsen af sådanne forkerte vækstkurver på fosterdiagnoser. Som indledende resultater viser forfatterne, hvor meget forskellige værdierne og grænserne for visse biometriske parametre er alt efter etnicitet. Den salentiniske befolkning (sydøst for Italien) er blevet analyseret, og dens prøver er blevet sammenlignet med de referencekurver, der er vedtaget for italienske og europæiske fostre.

Disse foreløbige resultater er opnået ved at anvende en ny “onlinetjeneste”, der har til opgave at udvikle personlige vækstkurver, som tager hensyn til forskelle som følge af etnicitet, livsstil, familiære aspekter og andre parametre.

2. Materiale og metoder

Undersøgelsen omfatter en population på ca. 500 italienske kvinder, der gennemgik en ultralydsundersøgelse mellem den 11. og 41. svangerskabsuge mellem november 2012 og september 2013.

Alle gravide kvinder blev indskrevet i et tidligere defineret område, sydøst for Italien, på Vito Fazzi Hospital, Italien, og afdelinger for obstetrik og gynækologi vurderede undersøgelsen.

Gestationalderen blev fastlagt ved hjælp af US-billeddannelse under det første besøg, ved indskrivning til undersøgelsen. Alle patienter modtog skriftlig og mundtlig information om undersøgelsen, og de underskrev det informerede samtykke.

3. Metode til dataindsamling

Forinden indskrivning definerede forfatterne i opsætningsundersøgelsen inklusions- og eksklusionskriterierne Inklusionskriterierne var: singleton-graviditeter, kendt første dag for den sidste menstruationsperiode (LMP), regelmæssig cyklus (varighed 28 dage) Datoen for LMP blev bekræftet med den gravide kvinde ved det første obstetriske besøg, og yderligere oplysninger om cyklussens regelmæssighed og varighed blev indsamlet under besøget. Tilfælde med lav fødselsvægt, for tidlig fødsel eller andre prænatale komplikationer blev ikke udelukket fra analysen. Gestationsalderen blev baseret på den sidste menstruationsperiode og i alle tilfælde justeret i henhold til CRL målt i første trimesters ultralyd.

Gravide kvinder blev udelukket fra analysen, hvis de deltog i undersøgelsen efter den 24. graviditetsuge, fordi pålidelig datering af graviditeten er vanskeligere, efterhånden som graviditeten skrider frem. Bidimensionale (2D) US-scanninger blev udført enten med et Logic 7 Pro US-system (GE-Kretz, Zipf, Østrig), et IU 22 xMATRIX US-system (Philips Healthcare, Eindhoven, Nederlandene) eller et Voluson 730 US-system (GE-Kretz, Zipf, Østrig) udstyret med en 3,8-5,2 MHz transabdominal transducer af klinikere, der er veluddannede i obstetrisk US. Alle maskinerne havde en standard US-indstilling med Doppler og gråskala, som blev leveret af virksomhederne. Målinger af den biparietale diameter (BPD) og hovedomkredsen (HC) blev foretaget fra et tværgående aksialplan af fosterhovedet, der viser et centralt midtlinje-echo, som i den forreste tredjedel er afbrudt af septum pellucidi’s cavum, og som viser de forreste og bageste horn af den laterale ventrikel. BPD blev målt fra den ydre margen af det proximale kranium til den indre margen af det distale kranium. HC blev målt ved at tilpasse en computergenereret ellipse, der omfattede de ydre kanter af kalvarialranden af fosterskallen. Abdominalomkredsen (AC) blev målt ved hjælp af en computergenereret ellipse gennem et tværsnit af fosterets mave i niveau med maven og hovedportalen i dens højre og venstre gren. Femurlængden (FL) blev målt ved en scanning i længderetningen, hvor hele femurdiaphysen blev set næsten parallelt med transduceren og målt fra trochanter major til condylus lateralis. I tredje trimester blev der lagt særlig vægt på ikke at medtage epifysen.

4. Statistiske metoder

Hvert interval af gestationsalder blev centreret om en uge, således at fra 13 uger og 4 dage op til 14 uger og 3 dage er blevet betragtet som 14. uge.

Statistiske analyser er blevet udført ved hjælp af passende pakker af R Software (http://www.r-project.org).

Normaliteten af målingerne i hver svangerskabsuge blev vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen , som er en af de mest effektive test til brug for normalitetsvurdering, især for små stikprøver. Den tester nulhypotesen om, at en given prøve stammer fra en normalfordelt population.

For at opnå normale intervaller for fostermålinger er der anvendt en flertrinsprocedure baseret på regressionsmodel i overensstemmelse med den anbefalede metode for denne type data .

Hvis man antager, at den pågældende måling ved hver gestationsalder har en gaussisk fordeling med en middelværdi og en standardafvigelse (SD), og at begge generelt varierer jævnt med gestationsalderen, er der blevet beregnet en centilekurve ved hjælp af den velkendte formel: hvor er den tilsvarende centile af den gaussiske standardfordeling (f.eks, bestemmelse af 10. og 90. centilekurver kræver, at ), middel er middelværdien, og SD er standardafvigelsen af middelværdien af fostermålingerne for hver gestationsalder.

Middelværdien er blevet estimeret ved hjælp af de tilpassede værdier fra en passende polynomial regressionskurve af den pågældende måling på gestationsalderen.

Der er blevet afprøvet flere kurvetilpasnings- og udjævningsteknikker til estimering af middelværdien af de forskellige biometriske parametre, og tilpasningsdygtigheden for hver regressionsmodel er blevet omhyggeligt vurderet. Den polynommodel, der passer bedst til de eksperimentelle data, er den kubiske model, da den bedre opfylder det brøkvise polynomium og de logaritmiske transformationer.

Den vedtagne ligning erNår målingen har en tilnærmelsesvis gaussisk fordeling, er de tilpassede værdier efter regression af de “skalerede absolutte restværdier” på alder et estimat af SD-kurven. Disse restværdier er forskellene mellem målingerne og den estimerede kurve for middelværdien uden fortegn og multipliceret med en korrektiv konstant svarende til .

Hvis de skalerede absolutte restværdier ikke synes at vise nogen tendens med gestationsalderen, estimeres SD som standardafvigelsen af de uskalerede restværdier (målinger minus den estimerede middelkurve). Hvis der er en tendens, er det nødvendigt med en polynomial regressionsanalyse for at estimere en passende kurve på samme måde som for middelværdien.

For BPD-, HC- og AC-biometriske parametre blev residualerne regresseret på gestationsalderen ved hjælp af en lineær model i form afMens med hensyn til FL-parameteren synes den kvadratiske regression bedre at opfylde den lineære model. Endelig gør disse prædiktive middelværdi- og SD-ligninger det muligt at beregne enhver ønsket centile ved at erstatte værdien i centileformlen.

5. Resultater

Fuldstændige biometriske målinger (AC, BPD, FL og HC) blev opnået for ca. 500 fostre.

Dataanalysen viste, at hverken brugen af fraktionelle polynomier (den største potens af polynomierne er 3) eller den logaritmiske transformation forbedrede tilpasningen af kurverne. Derfor blev dataene bevaret i deres oprindelige skala. Den bedst tilpassede regressionsmodel til at beskrive forholdet mellem HC, AC, BPD og FL og gestationsalderen var en kubisk model, mens andre undersøgelser viste, at en simpel kvadratisk model passede til BPD og FL .

Modeller, der passede til SD, var lige linjer for BPD, HC og AC og en kvadratisk linje for FL.

For at vælge den bedst tilpassede model har vi primært taget hensyn til indekset (som er det lineære bestemmelsesindeks: i det ideelle tilfælde bør dets værdi være lig med 1; i virkelige tilfælde er det tæt på 1, hvis den interpolerende kurve er en god tilnærmelse af det virkelige datasæt), men værdien af alene er ikke den eneste faktor, som vi har taget i betragtning ved valget af den bedste model. Andre faktorer, vi har overvejet, omfatter modellens gyldighed og effektivitet.

Der vil være en forbedring af tilpasningen, når der tilføjes termer af højere orden, men da disse termer ikke er teoretisk begrundede, vil forbedringen være stikprøvespecifik.

Medmindre stikprøven er meget lille, er det usandsynligt, at tilpasningerne af polynomier af højere orden vil være meget forskellige fra dem af et kvadratisk over hovedparten af dataområdet.

Betragt f.eks. at den for den kvadratiske specifikation af BPD-parameteren er 0,98081 og for de kubiske og kvartiske kurver er den 0,98229 og 0,98242, hvilket er relativt små forbedringer.

Dertil kommer, at de kubiske og kvartiske kurver begge udviser usandsynlige mærkelige vridninger ved ekstremiteterne (figur 1 og 2).

Spredningen af de absolutte residualer fra regressionen til estimering af standardafvigelsen for lårbenslængde som funktion af gestationsalderen er vist i figur 3.

De tilsvarende regressionsligninger med de respektive indeks for middelværdien og standardafvigelsen er illustreret i tabel 1.

Tabel 1 viser regressionsligninger for middelværdien og standardafvigelsen for AC, BPD, FL og HC.

Den relevante centile (5., 10., 50., 90. og 95.), som repræsenterer henholdsvis HC, BPD, A,C og FL, er angivet i tabel 2, 3, 4 og 5. I hver tabel er det også angivet, at prøveantal, gennemsnit og standardafvigelse er relateret til hver svangerskabsuge.

6. Diskussion

For at validere systemet har forfatterne udført en indledende teknisk test med en vækstkurvesimulator, der er i stand til at respektere middelværdien og standardafvigelsen, som karakteriserer den gaussiske fordeling for en specifik patientalder. De genererede data gjorde det muligt for forfatterne at bevise korrektheden af udarbejdelsen af modellen for de føtale vækstkurver.

Efter denne indledende analyse har forfatterne udført en test på området med hensyn til ca. 500 amerikanske billeder vedrørende italienske kvinder, der gennemgik ultralydsundersøgelse mellem den 11. og 41. svangerskabsuge på Vito Fazzi Hospital, Lecce, mellem november 2012 og september 2013. Målinger af biparietal diameter (BPD), hovedomkreds (HC), abdominal omkreds (AC) og lårbenslængde (FL) blev indhentet under den kliniske praksis.

De opnåede kurver blev derefter sammenlignet med dem udviklet af Giorlandino et al. som referencevækstkurver for den italienske befolkning og dem udviklet af Johnsen et al. som referencevækstkurver for den europæiske befolkning, med henblik på at verificere eventuelle forskelle, der skyldes statistisk metodologi, udvælgelseskriterier eller eventuelt ægte genetisk variabilitet i den undersøgte befolkning.

De biometriske AC- og HC-parametre synes at følge mere eller mindre den samme italienske og europæiske tendens i forhold til gestationsalderen. Der blev faktisk ikke observeret nogen signifikante forskelle i de værdier, der blev målt i de forskellige vækststadier. Hvad angår BPD- og FL-parametrene, viser de derimod en lille variabilitet.

Som det fremgår af figur 4 og 5, er de salentiniske BPD-værdier altid op til ca. 6 mm, og FL-værdierne er altid større end 7 mm.

Denne variabilitet kan bedre præsenteres ved hjælp af et scatterplot af prøver fra Salentin overlappet med centilekurverne for at verificere mængden og tætheden af de prøver, der ligger uden for det betragtede interval.

I betragtning af de italienske referencecentilekurver, der er afbildet i figur 6, som repræsenterer henholdsvis 5., 10., 25., 50., 75., 90. og 95., ligger Salentinian-prøverne altid over den øvre grænse, især i de sidste uger af drægtigheden.

Prover over den 95. centile bruges traditionelt til at definere stor for gestationsalder (LGA), og brugen af sådanne italienske referencekurver på et salentinsk foster kan føre til fejldiagnoser.

For hurtigt at undersøge et eller flere datasæt grafisk kan der anvendes boksplots. De kan være nyttige til at angive graden af dispersion (spredning) og skævhed i dataene og til at identificere outliers. Hvert plot skildrer de fem talsammenfatninger for hver biometrisk parameter, nemlig minimums- og maksimumsværdierne, den øvre (Q3) og nedre (Q1) kvartil og medianen.

Den variabilitet, der er til stede i FL-parameteren, kan også observeres i denne form for graf, hvor der tages hensyn til flere befolkningsgrupper.

Som det fremgår af figur 7, karakteriserer en gennemsnitslængde, der svarer til den tyske, lårbenet fra Salentinien. Dens maksimale værdi ligger ret tæt på den britiske.

Denne variabilitet skal undersøges medicinsk, da den kan skyldes flere årsager: udstyrs- eller målefejl, genetisk variabilitet i den analyserede befolkning, racefaktorer osv.

Under alle omstændigheder er den målte variabilitet nyttig til at påvise effektiviteten af den foreslåede fremgangsmåde.

Det komplette sæt kurver, der er opnået fra det nævnte datasæt, og den komplette beskrivelse af den matematiske procedure, der er anvendt til analysen, er offentliggjort og beskrevet på http://www.fpgt.unisalento.it/FPGT/Projects/scientificFoundations.php.

For at kvantificere virkningen af vedtagelsen af forkerte vækstkurver på fosterdiagnoser har forfatterne analyseret prøvernes udvikling for hver biometrisk parameter og derefter sammenlignet den med den italienske og europæiske standard.

Forfatterne fandt signifikante forskelle mellem Salentinian FL vækstkurver og dem, der er rapporteret af Giorlandino et al. for Italien og Johnsen et al. for Europa.

I tabel 6, 7, 8 og 9 beskrives denne forskel, idet vi angiver antallet af prøver og den procentvise værdi for hver biometrisk parameter (BPD, HC, AC og FL), som overskrider den øvre grænse (95. centile) og den nedre (5. centile) under hensyntagen til de italienske og europæiske referencekurver.