Articles / oktober 3, 2021

Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazin: plads i terapien, patientkarakteristika

Hvilke er de hyppigste kliniske tilstande, som du bruger cariprazin til i din klinik?

Panelmedlemmerne angav brug af cariprazin til patienter med et bredt spektrum af symptomer eller tilstande (tabel 1). Cariprazin blev oftest ordineret til patienter, der præsenterede deres første episode af psykose – generelt har disse tendens til at være yngre patienter; der blev ikke rapporteret tilstrækkelig klinisk erfaring med cariprazin hos ældre patienter (over 65 år). De to andre hovedgrupper, der anses for at være “førstevalgskandidater” til cariprazin, er personer med overvejende negative symptomer og personer med metabolisk syndrom, herunder etniske grupper/ikke-kaukasiske personer med forskellige metaboliske profiler.

Tabel 1 Spektrum af præsentationstilstande, som panelet ordinerede cariprazin til i deres praksis (indlagte og ambulante patienter)

Mest hyppigt anvendte doser af cariprazin i klinisk praksis

Hvad er de hyppigst anvendte doser af cariprazin i din klinik? For patienter med en første episode af psykose var den generelle konsensus, at størstedelen af patienterne kan behandles med succes med 1,5-3,0 mg, men dette afhænger af flere spørgsmål, såsom symptomernes sværhedsgrad og behandlingsmiljøet (samfund/patienter), hvor mere alvorlige symptomer ofte kræver højere doser, og andre patientkarakteristika, f.eks. BMI (højere BMI kræver normalt længere perioder for at opnå steady state og dermed terapeutiske niveauer og kan kræve en hurtigere titreringsplan eller en højere initial dosis for at opnå en tidligere opnåelse af de terapeutiske blodkoncentrationer). Når der er alvorlige symptomer, er der normalt behov for hurtigt at opnå en højere dosis (4,5/6 mg). Panelet vurderede, at patienter med agitation, der behandles med cariprazin, meget ofte har behov for supplerende behandling med en benzodiazepin eller et andet beroligende middel (se: “Brug af samtidig medicinering og varighed af behandlingen efter patientgruppe/indstilling” – patienter med søvnløshed eller agitation). I disse tilfælde er det normalt nødvendigt med cariprazin i doser på 4,5-6 mg. Hvis der forekommer bivirkninger som akathisia, skal dosis reduceres (se: afsnittet “Art, forekomst og håndtering af bivirkninger og betydningen af behandlingsjustering/udtrapning”). Når cariprazin anvendes til behandling af en patient med skizofreni og akut agitation, er fordelen, at det kan fortsættes på lang sigt, hvorved man undgår behovet for at starte med et beroligende antipsykotisk lægemiddel og derefter skifte behandling, når den akutte fase er overstået. Flertallet af panelet mente, at behandlingsresistente patienter har brug for den højeste dosis (6,0 mg). En stor del af lægerne rapporterede om forbedringer af symptomerne med 3,0 mg, især gunstige langtidseffekter på negative symptomer med 3,0 mg uden behov for at øge dosis. Muligheden for at anvende terapeutisk lægemiddelovervågning (TDM) til dosisoptimering og til at reagere på individuelle forskelle i løbet af behandlingsforløbet blev nævnt. Figur 1 rapporterer cariprazin-doseringer, der anvendes af panelet til behandling af skizofreni i deres kliniske praksis (Fig. 1).

Procedurer anvendt ved skift fra andre antipsykotika til cariprazin, op-titrering og tid til observation af gavnlige virkninger: Akut/vedligeholdelsesbehandling

Den overordnede overvejelse ved skift af stabile patienter, der har brug for at skifte medicin på grund af bivirkninger eller for bedre at håndtere resterende negative symptomer/kognitive handicaps, er at undgå tilbagefald, og panelet var enige om behovet for at sikre, at en effektiv dosis af cariprazin er nået, før der sker en nedtrapning. I nogle tilfælde opvejes risikoen for øgede bivirkninger af risikoen for at undgå tilbagefald, men det er vigtigt at opnå en balance. Den lange halveringstid for cariprazin gav anledning til den opfattelse, at det kan optitreres hurtigt efterfulgt af endelige justeringer af den daglige dosis, mens blodniveauerne stiger gradvist op til steady state i henhold til tidligere farmakokinetiske undersøgelser. Efter indgivelse af flere doser nåede de gennemsnitlige cariprazin- og DCAR-koncentrationer steady state omkring uge 1-2, og de gennemsnitlige DDCAR-niveauer nærmede sig steady state omkring uge 4-8 i en 12 ugers undersøgelse . Ved hjælp af halveringstiden for total cariprazin (summen af cariprazin og dets vigtigste aktive metabolitter DCAR og DDCAR) er der anslået en tidsmarkør på 3 uger for en steady state. Populationsfarmakokinetisk/farmakodynamisk modellering er blevet anvendt til at undersøge det longitudinelle eksponerings-respons-forhold for total cariprazin hos patienter, der er indskrevet i det kliniske udviklingsprogram. Total cariprazin eksponering var signifikant relateret til reduktioner i Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score og typiske steady-state plasmakoncentrationer efter 3,0 og 4,5 mg/dag var forbundet med 50 % af de maksimale typiske reduktioner i PANSS score .

Klinikere rapporterede, at de normalt indfører cariprazin, mens de langsomt reducerer andre antipsykotika (hvis de tager). Tiden i skiftet afhænger af den type lægemiddel(er), som patienten allerede har fået ordineret, og TDM kan være nyttig til dosisoptimering. Det er panelets erfaring, at skift fra den partielle agonist aripiprazol kan ske på 1 uge eller mindre, men en længere overlapningstid er nødvendig, når der skiftes fra lægemidler som risperidon eller haloperidol. Der skal udvises forsigtighed ved nedtitrering af medicin med udpræget antihistaminerg/antimuscarinisk virkning som olanzapin, quetiapin eller clozapin. Hos stabile patienter er skift fra risperidon normalt ikke forbundet med histaminergisk/muskarinisk rebound. Et dopaminergt rebound er dog muligt, og derfor anbefales normalt en overlapning på mindst 2-3 uger. Hvis patienten er stabil og behandles med olanzapin, quetiapin eller clozapin, vil skiftet normalt blive foretaget over en længere periode (3-4 uger) på grund af risikoen for både antihistaminerge/muskarinerge og dopaminerge rebound. Overlappende “plateau”-skiftstrategier (den effektive blodkoncentration af det nye lægemiddel er nået, før det andet lægemiddel reduceres/stoppes) og forbigående sambehandling med lægemidler som f.eks. benzodiazepiner (f.eks. lorazepam 1-4 mg/dag) anvendes til at overvinde rebound-fænomenerne, som kan komplicere den tidlige skifteperiode. Den tid, der anvendes til optitrering af cariprazin, afhænger til en vis grad af omgivelserne og praktiske spørgsmål – i akutte omgivelser udføres det normalt hurtigere end i ambulatorier afhængigt af besøgsfrekvensen samt på grund af forskellige hastende kliniske situationer (tabel 2). Hos ambulante patienter, som måske ses mindre hyppigt, tager det længere tid at op-titrere/skifte med medicin med lang halveringstid. En del af patienterne, ca. 25 %, oplever akathisia, når de skifter til cariprazin, hvilket mindsker sandsynligheden for et vellykket skift – da patienterne er tilbageholdende med at fortsætte. I disse tilfælde øges dosis trinvis med længere (f.eks. 2 ugers) intervaller. Dette tager længere tid, men forbedrer effektiviteten og adhærensen på lang sigt (se afsnittet “Arten, forekomsten og håndteringen af bivirkninger og betydningen af behandlingsjustering/afvænning”). Tiden til at observere gavnlige virkninger afhænger af patienten og den anvendte dosis: der observeres forbedringer efter ca. 1 måned for positive symptomer, men komplekse negative symptomer tager op til 6 måneder og længere tid at forbedre.

Tabel 2 op-titrering med cariprazin i akut- og vedligeholdelsesindstillinger

Anvendelse af ledsagende medicin og varighed af behandlingen efter patientgruppe/indstilling

Patienter med søvnløshed eller agitation

Et tværsnit af respondenterne ville ordinere en benzodiazepin til behandling af søvnløshed, men for nogle afhænger brugen af en benzodiazepin af indstillingen og risikoen for afhængighed og andre bivirkninger, såsom paradoksal aktivering, sedation, fald og abstinenssymptomer, hvis medicinen afbrydes for hurtigt (Fig. 2a). Antidepressiva, såsom mirtazapin eller trazodon, eller beroligende antipsykotika i lave doser kan være alternativer til en benzodiazepin. Tilsvarende blev gruppen til håndtering af samtidig agitation fordelt på at tilføje et benzodiazepin (som havde den højeste score) eller et andet beroligende antipsykotisk/antidepressivt middel, men ikke i antipsykotiske doser, eller at undgå at bruge to antipsykotika, dvs, ophøre med cariprazin og skifte antipsykotikum (fig. 2b).

Partiel respons på positive eller negative symptomer

Patienter, der viser delvis respons på positive symptomer efter behandling med cariprazin i en periode på 2-3 uger, er en mulighed at øge dosis af cariprazin til den højeste dosis. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, tilføjes et andet antipsykotisk middel (fig. 3a). På samme måde kan dosis øges og/eller tilføjes et antidepressivum og/eller tilføjes/skiftes til et andet antipsykotisk middel, hvis der er et delvist respons for negative symptomer (fig. 3b). Den rolle, som ikke-farmakologiske terapier spiller, bør dog ikke undervurderes – hvis der er et delvist respons for negative symptomer, kan patienten motiveres til at påbegynde psykoterapier eller rehabiliteringsinterventioner såsom kognitiv rehabilitering og træning af sociale færdigheder, som så kan have en synergistisk/additiv effekt.

Kombinationsbehandling

Panelet rapporterede, at monoterapi med cariprazin er indiceret til patienter med skizofrenispektrumforstyrrelser. Ved delvise responser og patienter med komorbiditeter (skizoaffektiv lidelse, agitation, aggression, stofmisbrug) kan det dog være nødvendigt med kombinationer (fig. 4). Det er vigtigt at sikre, at der ikke forekommer lægemiddelinteraktioner for at undgå bivirkninger såsom svimmelhed, døsighed, forvirring og koncentrationsbesvær. Det er heller ikke tilrådeligt at anvende carbamazepin eller en anden CYP3A4-inducerer i kombination med cariprazin; desuden bør klinikere vurdere meget omhyggeligt at tilføje valproinsyre hos kvinder på grund af den teratogene risiko. Cariprazin kan gives i kombination med lithium til patienter med risiko for selvmord.

Natur, forekomst og håndtering af bivirkninger og betydningen af behandlingsjustering/udtrapning

Den mest almindelige og klinisk generende bivirkning ved cariprazin er akathisia (fig. 5). Stigning i kropsvægt, metaboliske syndromer og kardiovaskulære ændringer er ikke rapporteret som værende særligt problematiske. I mange tilfælde, når cariprazin afbrydes, skyldes det ikke manglende effekt, men bivirkninger, som er patientafhængige. I de fleste tilfælde håndteres bivirkninger med succes ved dosisreduktioner eller, i tilfælde af akut akathisia, kortvarig kombination med et benzodiazepin eller en betablokker.

Anbefalinger til individualisering af cariprazinbehandling til patienter med skizofreni

På grund af den specifikke farmakodynamiske profil, (delvis agonist af dopaminreceptorerne D2/D3, med en ti-dobbelt affinitet for D3-receptoren med delvis agonisme for serotonin 5HT1A-receptoren samt antagonisme på 5HT2B- og 5HT2A-receptorerne og for histamin H1-receptoren), vurderer panelets medlemmer, at cariprazin er et lægemiddel med vigtige kliniske og farmakologiske fordele i forhold til andre antipsykotiske midler . Den største fordel antages at være dets overlegne effektivitet i behandlingen af de negative symptomer på skizofreni, hvilket udgør et stort fremskridt for både patienter, plejere og sundhedspersonale . Panelet noterede sig beviserne for, at cariprazin kan reducere de generende bivirkninger, som ofte får patienterne til at afbryde nogle af de andre antipsykotika, herunder antikolinerge (tør mund, forstoppelse, urinretention), forværring af de farlige virkninger af lukketvinklet glaukom), antiadrenerge (ortostatisk hypotension), antihistaminerge (sedation, vægtøgning) og metaboliske (vægtøgning, øget kolesterol, øgede triglycerider) samt en reduceret risiko for arytmier .

Panelet anbefalede patienter med negative symptomer – som er blandt de mest invaliderende aspekter af skizofreni – som en målgruppe for cariprazin (fig. 6) . Vigtigheden af at udarbejde en langsigtet behandlingsplan bliver nogle gange tabt af syne, især når relevante akutte positive symptomer udløste de indledende behandlingsbeslutninger. Hvis den indledende antipsykotiske strategi ikke forbedrer de negative symptomer væsentligt, kan det være nødvendigt at skifte medicinering, når de positive symptomer er behandlet. I mange situationer koncentrerer sundhedspersonalet sig om den akutte fase af skizofreni (psykoser), fordi det er den mest “presserende”, men løsningen af de negative symptomer eller bivirkninger udskydes blot. Desuden er sedation et stort problem i behandlingen af skizofreni – det kan være velkomment i den akutte fase, men er skadeligt på lang sigt, da det forhindrer patienterne i at fungere og fokusere på fremtiden og i nogle tilfælde får patienterne til ikke at følge med i behandlingen. Skizofreni-patienter med metaboliske problemer dør 15 år tidligere, bl.a. på grund af metaboliske problemer, så et lægemiddel som cariprazin med et lavt niveau af metaboliske problemer – der er for nylig blevet rapporteret om en omvendelse af det metaboliske syndrom med cariprazin – repræsenterer et stort fremskridt i behandlingen af denne patientgruppe .

Når cariprazin administreres i starten til patienter med første psykotiske episode (akut/patienter/indlagte i samfundet) for at kontrollere både positive og negative symptomer, kan behovet for et skift, når de positive symptomer er kontrolleret, være mindre (fig. 6).

En anden patientgruppe, hvor panelet mente, at cariprazin kan gøre en forskel, er hos patienter med skizofreni og samtidig stofmisbrugsforstyrrelse. En stor del af de patienter, som panelet ser med skizofreni, indtager også ulovlige stoffer, og der er begrænsede behandlingsmuligheder, som kan gøre en forskel. Hvis en patient f.eks. fortsætter med at ryge cannabis, ikke eller kun delvist følger med og ikke ønsker at tage en depotformulering, gør den lange halveringstid og den ikke-sedative virkning af cariprazin det til det foretrukne lægemiddel. Cravings er en del af den igangværende afhængighedscyklus, og visse midler kan forhindre cravings (ulovlige stoffer/alkohol) ved at blokere receptorer (f.eks. NMDA-, opioid- og dopaminreceptorer), der er forbundet med signaler, der udløser tilbagefald – cariprazin er en delvis agonist ved dopamin D2/D3-receptorer og kan som sådan spille en rolle ved at reducere cravings hos skizofrene patienter med stofbrugsforstyrrelser. I en dyreundersøgelse klarede cariprazin sig bedre end aripiprazol med hensyn til at mindske den givende virkning af kokain og undgå tilbagefald efter en periode med tilbagetrækning fra kokain og relaterede signaler . Patienter med let eller moderat agitation kan have gavn af cariprazin, forudsat at der tilsættes et andet middel (f.eks. lorazepam). Panelet mente, at cariprazin ikke er et førstevalg til patienter med svær agitation (fig. 6).

Kombinationer af antipsykotika anvendes almindeligvis ved refraktær skizofreni, når et enkelt middel ikke lindrer symptomerne tilstrækkeligt, men der er begrænset dokumentation for fordelene ved denne strategi. Cariprazin forbedrer den sociale funktion og kan som sådan have en plads som tillægsbehandling (i lave doser) hos behandlingsresistente patienter, herunder patienter, der er på clozapin eller på langtidsvirkende antipsykotika (LAI). Så vidt vi ved, er der til dato ikke gennemført nogen randomiserede kontrollerede forsøg, der tester kombinationen af cariprazin og clozapin eller cariprazin og LAI. Resultaterne af metaanalyser af antipsykotiske kombinationer viser faktisk, at dataene er utilstrækkelige, og at der er behov for flere undersøgelser. I en nyere artikel af Guinart og Correl blev den eksisterende dokumentation imidlertid evalueret og konkluderet, at “der er kun få beviser for bedre effekt end antipsykotisk monoterapi (muligvis med undtagelse af reduktioner i negative symptomer ved kombination af en delvis D2-agonist og en D2-antagonist)” . Derfor er kombinationen clozapin-cariprazin eller LAI-cariprazin af interesse, især for tilfælde af patienter med behandlingsresistent skizofreni, som ikke reagerer på mere støttede behandlinger .

Universe