Translationel udvikling af difluormethylornithin (DFMO) til behandling af neuroblastom

Neuroblastom er en tumor i barndommen, hvor MYC onkogenerne almindeligvis aktiveres for at drive tumorudvikling. Overlevelsen for børn med højrisiko-neuroblastom er fortsat dårlig på trods af behandling, der omfatter højdosis kemoterapi, stamcelleunderstøttelse, kirurgi, strålebehandling og immunterapi. Der søges efter mere effektive og mindre giftige behandlinger, og en af de metoder, der er under klinisk udvikling, omfatter en ny anvendelse af difluormethylornithin (DFMO; Eflornithin), der er et middel mod protozoer, til behandling af neuroblastom. DFMO er en irreversibel hæmmer af ornithindecarboxylase (Odc), et MYC-målgen, et onkogen, der er bona fide-onkogen, og det hastighedsbegrænsende enzym i polyaminsyntesen. DFMO er godkendt til behandling af Trypanosoma brucei gambiense-encephalitis (“afrikansk sovesyge”), da polyaminer er afgørende for disse protozoers spredning. Polyaminer er imidlertid også afgørende for pattedyrcelleproliferation, og konstateringen af, at MYC koordineret regulerer alle aspekter af polyaminmetabolismen, tyder på, at polyaminer kan være nødvendige for at støtte MYC’s kræftfremmende virkning. Forebyggende blokade af polyaminsyntese er tilstrækkelig til at blokere tumorinitiering i en ellers fuldt penetrerende transgen musemodel af neuroblastom drevet af MYCN, hvilket understreger nødvendigheden af polyaminer i denne proces. Desuden udøver polyaminudtømningsregimer også potent anti-tumoraktivitet i prækliniske modeller af etableret neuroblastom, i kombination med adskillige kemoterapeutiske midler og selv i tumorer med ugunstige genetiske egenskaber såsom MYCN-, ALK- eller TP53-mutationer. Dette har ført til afprøvning af DFMO i kliniske forsøg for børn med neuroblastom. De nuværende forsøgsdesign omfatter afprøvning af DFMO i lavere doser alene (2.000 mg/m(2)/dag), der starter ved afslutningen af standardbehandling, eller højere doser kombineret med kemoterapi (op til 9.000 mg/m(2)/dag) til patienter med recidiverende sygdom, der er gået fremad. I denne gennemgang vil vi diskutere vigtige overvejelser vedrørende den fremtidige udformning af DFMO-baserede kliniske forsøg med neuroblastom med fokus på behovet for bedre at definere de vigtigste mekanismer for anti-tumoraktivitet for polyamin-depletionskure. Formodede DFMO-aktiviteter, der både er kræftcellens intrinsiske (rettet mod den vigtigste onkogene driver, MYC) og kræftcellens ekstrinsiske (ændring af tumormikromiljøet for at understøtte anti-tumorimmunitet), vil blive diskuteret. Forståelsen af DFMO-aktivitetsmekanismerne er afgørende for at kunne afgøre, hvordan de bedst kan udnyttes i kommende kliniske forsøg. Denne mekanistiske tilgang giver også en platform, hvor iterativ præklinisk afprøvning ved hjælp af translationelle tumormodeller kan supplere vores kliniske tilgange.