Teflaro

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Ceftaroline er et cephalosporin antibakterielt lægemiddel.

Farmakodynamik

Som med andre beta-lactam antimikrobielle midler er det vist, at den tid, hvor den ubundne plasmakoncentration af ceftarolin overstiger den minimale hæmmende koncentration (MIC) af den inficerende organisme, bedst korrelerer med virkningen i en neutropen murin lårinfektionsmodel med S. aureus og S. pneumoniae.

Eksponerings-respons-analyse af fase 2/3 ABSSSI-forsøg understøtter det anbefalede doseringsregime på Teflaro 600 mg hver 12. time ved IV-infusion over 1 time. For fase 3 CABP-forsøg kunne der ikke identificeres en eksponerings-respons-sammenhæng på grund af det begrænsede interval af ceftarolineksponeringer hos størstedelen af patienterne.

Cardiac Electrophysiology

I en randomiseret, positiv- og placebokontrolleret crossover grundig QTc-undersøgelse fik 54 raske forsøgspersoner hver en enkelt dosis Teflaro 1500 mg, placebo og en positiv kontrol ved IV-infusion over 1 time. Ved dosen 1500 mg Teflaro blev der ikke påvist nogen signifikant effekt på QTc-intervallet ved maksimal plasmakoncentration eller på noget andet tidspunkt.

Farmakokinetik

De gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for ceftarolin hos raske voksne (n=6) med normal nyrefunktion efter en enkelt og flere 1-timers IV-infusioner af 600 mg ceftarolin fosamil administreret hver 12. time er opsummeret i tabel 8. De farmakokinetiske parametre var ens for enkelt- og flerdosisadministration.

Tabel 8: Gennemsnitlige(standardafvigelse) farmakokinetiske parametre for ceftarolinI Vin raske voksne

Parameter	En enkelt dosis på 600 mg administreret som en 1-Timers infusion (n=6)	Flere 600 mg-doser administreret hver 12. time som 1-times infusioner i 14 dage (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Rapporteret som median (interval) b AUC0-∞, for enkeltdosisadministration; AUC0-tau, for flerdosisadministration; Cmax, maksimal observeret koncentration; T max, tidspunkt for Cmax; AUC0-∞, areal under koncentrationstidskurve fra tidspunkt 0 til uendelig; AUC0-tau, areal under koncentrationstidskurve over doseringsinterval (0-12 timer); T ½, terminal eliminationshalveringstid; CL, plasmaclearance

Cmax og AUC for ceftarolin stiger omtrent proportionalt med dosis inden for enkeltdosisintervallet fra 50 til 1000 mg. Der er ikke observeret nogen mærkbar akkumulation af ceftarolin efter flere IV-infusioner på 600 mg administreret hver 12. time i op til 14 dage hos raske voksne med normal nyrefunktion.

Den systemiske eksponering (AUC), T½ og clearance af ceftarolin var ens efter administration af 600 mg ceftarolin fosamil i et volumen på 50 mL til raske forsøgspersoner hver 8. time i 5 dage som en 5-minutters eller 60-minutters infusion, og Tmax af ceftarolin indtraf ca. 5 minutter efter afslutningen af ceftarolin fosamil infusionen for begge infusionsvarigheder. Den gennemsnitlige (SD) Cmax af ceftarolin var 32,5 (4,82) mcg/mL for 5 minutters infusionsvarighed (n=11) og 17,4 (3,87) mcg/mL for 60-minutters infusionsvarighed (n=12).

Distribution

Den gennemsnitlige binding af ceftarolin til humane plasmaproteiner er ca. 20 % og aftager svagt med stigende koncentrationer over 1-50 mcg/mL (14,5-28,0 %). Medianen (interval) af steady-state fordelingsvolumenet af ceftarolin hos raske voksne mænd (n=6) efter en enkelt 600 mg IV-dosis af radioaktivt mærket ceftarolin fosamil i 600 mg IV-dosis var 20,3 L (18.3-21,6 L), svarende til det ekstracellulære væskevolumen.

Fjernelse

Metabolisme

Ceftarolin fosamil er det vandopløselige prodrug af det bioaktive ceftarolin. Ceftarolin fosamil omdannes til bioaktivt ceftarolin i plasma af et fosfataseenzym, og koncentrationerne af prodrugstoffet er målbare i plasma primært under IV-infusion. Hydrolyse af beta-lactamringen af ceftarolin sker for at danne den mikrobiologisk inaktive metabolit med åben ring, ceftarolin M-1. Det gennemsnitlige (SD) plasma- ceftarolin M-1 til ceftarolin AUC0-∞-forholdet efter en enkelt 600 mg IV-infusion af ceftarolin fosamil på 600 mg hos raske voksne (n=6) med normal nyrefunktion er 28 % (3,1 %).

Ved inkubation med pulje af humane levermikrosomer var ceftarolin metabolisk stabilt (< 12 % metabolisk omsætning), hvilket indikerer, at ceftarolin ikke er et substrat for hepatiske CYP450-enzymer.

Udskillelse

Ceftarolin og dets metabolitter elimineres primært via nyrerne. Efter indgivelse af en enkelt 600 mg IV-dosis af radioaktivt mærket ceftarolin fosamil til raske mandlige voksne (n=6) blev ca. 88 % af radioaktiviteten genfundet i urinen og 6 % i fæces inden for 48 timer. Af den radioaktivitet, der blev genvundet i urinen, blev ca. 64 % udskilt som ceftarolin og ca. 2 % som ceftarolin M-1. Den gennemsnitlige (SD) renale clearance af ceftarolin var 5,56 (0,20) L/h, hvilket tyder på, at ceftarolin overvejende elimineres ved glomerulær filtration.

Specifikke populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Efter indgivelse af en enkelt 600 mg IV-dosis af Teflaro var det geometriske gennemsnit af AUC0-∞ af ceftarolin hos personer med let (CrCl > 50 til ≤ 80 mL/min, n=6) eller moderat (CrCl > 30 til ≤ 50 mL/min, n=6) nedsat nyrefunktion var henholdsvis 19 % og 52 % højere sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Efter indgivelse af en enkelt 400 mg IV-dosis Teflaro var det geometriske gennemsnit af AUC0-∞ af ceftarolin hos forsøgspersoner med svær (CrCl ≥ 15 til ≤30 mL/min, n=6) nyreinsufficiens 115 % højere sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Doseringsjustering anbefales hos patienter med moderat og svær nedsat nyrefunktion .

En enkelt dosis på 400 mg Teflaro blev administreret til forsøgspersoner med ESRD (n=6) enten 4 timer før eller 1 time efter hæmodialyse (HD). Det geometriske gennemsnit af ceftarolins AUC0-∞ efter infusionen efter HD var 167 % højere sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Den gennemsnitlige genvinding af ceftarolin i dialysatet efter en 4-timers HD-session var 76,5 mg eller 21,6 % af den administrerede dosis. Doseringsjustering anbefales hos patienter med ESRD (defineret som CrCL < 15 mL/min), herunder patienter på HD.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den farmakokinetik af ceftarolin hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke blevet fastlagt. Da ceftarolin ikke synes at gennemgå en betydelig hepatisk metabolisme, forventes den systemiske clearance af ceftarolin ikke at blive væsentligt påvirket af nedsat leverfunktion.

Geriatriske patienter

Efter administration af en enkelt 600 mg IV-dosis Teflaro til raske ældre forsøgspersoner (≥ 65 år, n=16) var det geometriske gennemsnit af AUC0-∞ af ceftarolin ~33 % højere sammenlignet med raske unge voksne forsøgspersoner (18-45 år, n=16). Forskellen i AUC0-∞ kunne hovedsageligt tilskrives aldersrelaterede ændringer i nyrefunktionen. Doseringsjustering af Teflaro hos ældre patienter bør baseres på nyrefunktionen .

Pædiatriske patienter

Farmakokinetikken af ceftarolin blev evalueret hos unge patienter (12 til 17 år, n=7) med normal nyrefunktion efter indgivelse af en enkelt dosis Teflaro i.v. på 8 mg/kg (eller 600 mg til forsøgspersoner, der vejer > 75 kg). Den gennemsnitlige plasmaclearance og terminalfasens fordelingsvolumen for ceftarolin hos unge forsøgspersoner svarede til raske voksne (n=6) med normal nyrefunktion i et separat studie efter indgivelse af en enkelt dosis på 600 mg IV-dosis. Imidlertid var den gennemsnitlige Cmax og AUC0-∞ for ceftarolin hos unge forsøgspersoner, der fik en enkelt dosis på 8 mg/kg, 10 % og 23 % mindre end hos raske voksne forsøgspersoner, der fik en enkelt dosis på 600 mg IV-dosis. De populationsfarmakokinetiske analyser viste, at farmakokinetikken af ceftarolin hos pædiatriske patienter fra 2 måneder til < 18 år lignede farmakokinetikken hos voksne patienter efter at der var taget højde for vægt- og modenhedsændringer. Der blev ikke forudsagt klinisk signifikante forskelle i ceftarolins AUC hos patienter fra 12 dage til 2 måneder efter fødslen og med ≥34 ugers gestationsalder sammenlignet med voksne og pædiatriske patienter på 2 måneder og ældre, når de fik den godkendte anbefalede dosis for hver patientpopulation. .

Køn

Efter indgivelse af en enkelt dosis Teflaro på 600 mg IV til raske ældre mænd (n=10) og kvinder (n=6) og raske unge voksne mænd (n=6) og kvinder (n=10), den gennemsnitlige Cmax og AUC0-∞ for ceftarolin var ens mellem mænd og kvinder, selv om der var en tendens til højere Cmax (17 %) og AUC0-∞ (615 %) hos kvindelige forsøgspersoner. Populationsfarmakokinetisk analyse identificerede ikke nogen signifikante forskelle i ceftarolins AUC0-tau baseret på køn hos fase 2/3-patienter med ABSSSI eller CABP. Der anbefales ingen dosisjustering baseret på køn.

Race

Populationsfarmakokinetisk analyse blev udført for at evaluere effekten af race på farmakokinetikken af ceftarolin ved hjælp af data fra fase 2/3 forsøg med ABSSSI og CABP hos voksne i fase 2/3. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i ceftarolins AUC0-tau på tværs af hvide (n=35), latinamerikanske (n=34) og sorte (n=17) racegrupper for ABSSSI-patienter. Patienter, der blev indskrevet i CABP-forsøg, blev overvejende kategoriseret som hvide (n=115); der var således for få patienter af andre racer til at drage nogen konklusioner. Der anbefales ingen dosisjustering baseret på race.

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Der er ikke udført kliniske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med Teflaro. Der er et minimalt potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner mellem Teflaro og CYP450-substrater, -inhibitorer eller -induktorer; lægemidler, der vides at undergå aktiv renal sekretion; og lægemidler, der kan ændre den renale blodgennemstrømning.

In vitro-undersøgelser i humane levermikrosomer viser, at ceftarolin ikke hæmmer de vigtigste cytokrom P450-isoenzymer CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. In vitro-undersøgelser i humane hepatocytter viser også, at ceftarolin og dets inaktive open-ring-metabolit ikke er induktorer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4/5. Teflaro forventes derfor ikke at hæmme eller inducere clearance af lægemidler, der metaboliseres af disse metaboliske veje, på en klinisk relevant måde.

Populationsfarmakokinetisk analyse identificerede ingen klinisk relevante forskelle i ceftarolineksponering (Cmax og AUC0-tau) i fase 2/3-patienter med ABSSSI eller CABP, som samtidig tog lægemidler, der er kendte hæmmere, induktorer eller substrater af cytokrom P450-systemet; anioniske eller kationiske lægemidler, der er kendt for at undergå aktiv renal sekretion; og vasodilaterende eller vasokonstriktoriske lægemidler, der kan ændre den renale blodgennemstrømning.

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Ceftarolin er et cefalosporin antibakterielt lægemiddel med in vitro-aktivitet mod Gram-positive og -negative bakterier. Den bakteriedræbende virkning af ceftarolin formidles gennem binding til essentielle penicillinbindende proteiner (PBP’er). Ceftarolin er bakteriedræbende over for S. aureus på grund af sin affinitet for PBP2a og over for Streptococcus pneumoniae på grund af sin affinitet for PBP2x.

Resistens

Ceftarolin er ikke aktivt mod gramnegative bakterier, der producerer beta-lactamaser med udvidet spektrum (ESBL’er) fra TEM-, SHV- eller CTX-M-familierne, serinkarbapenemaser (såsom KPC), klasse B-metallobeta-lactamaser eller klasse C (AmpC-kefalosporinaser). Selv om krydsresistens kan forekomme, kan nogle isolater, der er resistente over for andre cefalosporiner, være modtagelige for ceftarolin.

Interaktion med andre antimikrobielle midler

In vitro-undersøgelser har ikke påvist nogen antagonisme mellem ceftarolin og andre almindeligt anvendte antibakterielle midler (f.eks, vancomycin, linezolid, daptomycin, levofloxacin, azithromycin, amikacin, aztreonam, tigecyclin og meropenem).

Antimikrobiel aktivitet

Ceftarolin har vist sig at være aktivt mod de fleste af følgende bakterier, både in vitro og i kliniske infektioner .

Hudinfektioner

Gram-positive bakterier

Staphylococcus aureus (herunder methicillin-modtagelige og -resistente isolater)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negative bakterier

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaKommune-Erhvervet bakteriel lungebetændelse (CABP)

Gram-positive bakterier

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (kun methicillin-modtagelige isolater)

Gram-negative bakterier

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Der foreligger følgende in vitro-data, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90 % af følgende bakterier udviser en in vitro minimumsinhibitorisk koncentration (MIC), der er mindre end eller lig med det modtagelige brudpunkt for ceftarolin over for isolater af lignende slægt eller organismegruppe. Effekten af ceftarolin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse bakterier er imidlertid ikke blevet fastslået i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg.

Gram-positive bakterier

Streptococcus dysgalactiae

Gram-positive bakterier

negative bakterier

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Testmetoder for modtagelighedstest

For specifikke oplysninger om fortolkningskriterier for modtagelighedstest og tilhørende testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se venligst: https://www.fda.gov/STIC

Kliniske undersøgelser

Akutte bakterielle hud- og hudstrukturinfektioner (ABSSSI)

Voksne patienter

I alt 1396 voksne med klinisk dokumenteret kompliceret hud- og hudstrukturinfektion blev indskrevet i to identiske randomiserede forsøg, multi-center, multinationale, dobbeltblindede, non-inferioritetsforsøg (forsøg 1 og 2), der sammenlignede Teflaro (600 mg administreret IV over 1 time hver 12. time) med vancomycin plus aztreonam (1 g vancomycin administreret IV over 1 time efterfulgt af 1 g aztreonam administreret IV over 1 time hver 12. time). Behandlingens varighed var 5 til 14 dage. Et skift til oral behandling var ikke tilladt. Den modificerede MITT-population (Modified Intent-to-Treat) omfattede alle patienter, der modtog en hvilken som helst mængde af forsøgsmedicinen i henhold til deres randomiserede behandlingsgruppe. Den klinisk evaluerbare (CE) population omfattede patienter i MITT-populationen, som viste tilstrækkelig overholdelse af protokollen.

For at evaluere behandlingseffekten af ceftarolin blev der foretaget en analyse af 797 patienter med ABSSSI (såsom dyb/udstrakt cellulitis eller en sårinfektion ), for hvem behandlingseffekten af antibakterielle midler kan understøttes af historisk dokumentation. Denne analyse evaluerede responder-raterne baseret på opnåelse af både ophør af læsionsspredning og fravær af feber på studiedag 3 i følgende undergruppe af patienter:

Patienter med læsionsstørrelse ≥ 75 cm² og med en af følgende infektionstyper:

• Større abscess med ≥ 5 cm omgivende erythem
• Sårinfektion
• Dyb/udstrakt cellulitis

Resultaterne af denne analyse er vist i tabel 9.

Tabel 9: Kliniske responders på studiedag 3 fra to fase 3 ABSSSI-studier for voksne

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Behandlingsforskel (2-sidet 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

De protokolspecificerede analyser omfattede kliniske helbredelsesrater ved Test of Cure (TOC) (besøg 8 til 15 dage efter behandlingens ophør) i de co-primære CE- og MITT-populationer (tabel 10) og kliniske helbredelsesrater ved TOC efter patogen i den mikrobiologisk evaluerbare (ME) population (tabel 11). Der er imidlertid ikke tilstrækkelige historiske data til at fastslå omfanget af lægemiddelvirkningen for antibakterielle lægemidler sammenlignet med placebo på et TOC-tidspunkt. Derfor kan sammenligninger af Teflaro med vancomycin plus aztreonam baseret på kliniske responsrater ved TOC ikke anvendes til at fastslå non-inferioritet.

Tabel 10: Kliniske helbredelsesrater ved TOC fra to fase 3 ABSSSI-studier for voksne

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/aztreonam n/N (% )	Behandlingsforskel (2-sidet 95% CI)
Trial 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6, 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2, 6.2)
Prøve 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabel 11: Kliniske helbredelsesrater ved TOC efter patogen fra to integrerede fase 3 ABSSSI-studier for voksne

	Teflaro n/N (%)	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gram-positivt:
MSSA (modtageligt for methicillin)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (methicillinresistent)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
	Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram-negativ:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
	Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3 %)	6/6 (100 %)

Af de 693 patienter i MITT-populationen i Teflaro-armen i de to ABSSSI-forsøg havde 20 patienter baseline S. aureus-bakteriæmi (ni MRSA og elleve MSSA). Tretten af disse tyve patienter (65 %) var kliniske responders for ABSSSI på studiedag 3, og 18/20 (90 %) blev betragtet som klinisk succes for ABSSSI ved TOC.

Pædiatriske patienter

Det pædiatriske ABSSSI-forsøg var et randomiseret, parallelgrupperet, aktivt kontrolleret forsøg hos pædiatriske patienter i alderen 2 måneder til < 18 år.

I alt 163 børn i alderen 2 måneder til < 18 år med klinisk dokumenteret ABSSSI blev indskrevet i et randomiseret, multicenter, multinationalt, parallelgruppe, aktivt kontrolleret forsøg, hvor Teflaro blev sammenlignet med vancomycin eller cefazolin (hver med valgfri aztreonam). Behandlingens varighed var 5 til 14 dage. Et skift til oral behandling med enten cephalexin, clindamycin eller linezolid efter undersøgelsesdag 3 var tilladt. Den modificerede intent-to-Treat-population (MITT) omfattede alle patienter, der modtog en hvilken som helst mængde af forsøgsmedicin i henhold til deres randomiserede behandlingsgruppe.

Det primære mål var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af Teflaro. Undersøgelsen var ikke powered til sammenlignende inferentiel effektanalyse, og der blev ikke identificeret noget effektmål som primært.

For at evaluere behandlingseffekten af Teflaro blev der foretaget en analyse hos 159 patienter med ABSSSI i MITT-populationen. Denne analyse evaluerede responder-raterne baseret på opnåelse af både ophør af læsionsspredning og fravær af feber på studiedag 3.

Det kliniske respons på studiedag 3 var 80,4 % (86/107) for ceftarolingruppen og 75,0 % (39/52) for komparatorgruppen, med en behandlingsforskel på 5.4 % (95 % CI på “7,8, 20,3”).

Den kliniske helbredelsesrate ved test af helbredelsesbesøg (8 til 15 dage efter endt behandling) for ABSSSI-pædiatrisk forsøg var 94,4 % (101/107) for Teflaro og 86,5 % (45/52) for komparatorgruppen, med en behandlingsforskel på 7,9 (95 % CI “1,2, 20,2”). Ubestemte resultater optrådte med en rate på 5,6 % (6/107) for ceftarolingruppen og 11,5 % (6/52) for komparatorgruppen, og raterne af klinisk svigt var 0 % (0/107) for ceftarolingruppen og 1,9 % (1/52) for komparatorgruppen.

Sikkerheden og effektiviteten af Teflaro blev evalueret i et enkelt studie, som omfattede 11 pædiatriske patienter med en gestationsalder på ≥34 uger og en postnatal alder på 12 dage til under 2 måneder med kendte eller formodede infektioner. Størstedelen af patienterne (8 ud af 11) fik 6 mg/kg Teflaro hver 8. time som en intravenøs (IV) infusion over 60 minutter.

Samfundserhvervet bakteriel lungebetændelse (CABP)

Voksne patienter

I alt 1231 voksne med en diagnose af CABP blev indskrevet i to randomiserede, multicenter, multinationale, dobbeltblindede, non-inferioritetsforsøg (forsøg 1 og 2), der sammenlignede Teflaro (600 mg administreret IV over 1 time hver 12. time) med ceftriaxon (1 g ceftriaxon administreret IV over 30 minutter hver 24. time). I begge behandlingsgrupper i CABP-forsøg 1 blev to doser oral clarithromycin (500 mg hver 12. time) administreret som supplerende behandling fra undersøgelsesdag 1. Der blev ikke anvendt nogen supplerende makrolidbehandling i CABP-forsøg 2. Patienter med kendt eller formodet MRSA blev udelukket fra begge forsøg. Patienter med nye eller progredierende lungeinfiltrater på røntgenbilleder af brystet og tegn og symptomer i overensstemmelse med CABP med behov for hospitalsindlæggelse og IV-behandling blev indskrevet i forsøgene. Behandlingens varighed var 5 til 7 dage. Et skift til oral behandling var ikke tilladt. Blandt alle forsøgspersoner, der fik en hvilken som helst mængde af forsøgslægemiddel i de to CABP-forsøg, var 30-dages dødelighed af alle årsager 11/609 (1,8 %) for Teflaro-gruppen mod 12/610 (2,0 %) for ceftriaxongruppen, og forskellen i dødelighed var ikke statistisk signifikant.

For at vurdere behandlingseffekten af ceftarolin blev der foretaget en analyse af CABP-patienter, for hvem behandlingseffekten af antibakterielle midler kan understøttes af historisk dokumentation. Analyseendepunktet krævede, at forsøgspersoner skulle opfylde tegn- og symptomkriterier på 4. behandlingsdag: en responder skulle både (a) være i stabil tilstand baseret på temperatur, hjertefrekvens, respirationsfrekvens, blodtryk, iltmætning og mental status; (b) vise forbedring fra baseline på mindst ét symptom på hoste, dyspnø, pleuritiske brystsmerter eller sputumproduktion, mens der ikke skete forværring på nogen af disse fire symptomer. Analysen anvendte en mikrobiologisk intent-to-treat-population (mITT-population), som kun indeholdt forsøgspersoner med et bekræftet bakterielt patogen ved baseline. Resultaterne for denne analyse er præsenteret i tabel 12.

Tabel 12: Responsrater på studiedag 4 (72-96 timer) fra to fase 3 CABP-forsøg for voksne

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlingsforskel (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
	CABP Trial 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

De protokolspecificerede analyser omfattede kliniske helbredelsesrater ved TOC (8 til 15 dage efter behandlingens afslutning) i de medprimære Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE)- og CE-populationer (tabel 13) og kliniske helbredelsesrater ved TOC efter patogen i den mikrobiologisk evaluerbare (ME)-population (tabel 14). Der er imidlertid ikke tilstrækkelige historiske data til at fastslå omfanget af lægemiddelvirkningen for antibakterielle lægemidler sammenlignet med placebo på et TOC-tidspunkt. Derfor kan sammenligninger af Teflaro med ceftriaxon baseret på kliniske responsrater ved TOC ikke anvendes til at fastslå non-inferioritet. Ingen af forsøgene viste, at Teflaro var statistisk overlegen i forhold til ceftriaxon med hensyn til kliniske responsrater. MITTE-populationen omfattede alle patienter, der modtog en hvilken som helst mængde af forsøgslægemiddel i henhold til deres randomiserede behandlingsgruppe, og som var i PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) risikoklasse III eller IV. CE-populationen omfattede patienter i MITTE-populationen, som udviste tilstrækkelig overholdelse af protokollen.

Tabel 13: Kliniske helbredelsesrater ved TOC fra to fase 3 CABP-studier for voksne

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlingsforskel (2-sidet 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5,2 (-2,2, 12,8)
MITTE	231/284 (81,3%)	203/269 (75,5%)	5,9 (-1.0, 12.8)

Tabel 14: Kliniske helbredelsesrater ved TOC efter patogen fra to integrerede fase 3 CABP-forsøg for voksne

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )
Gram-positiv:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7 %)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (kun methicillin-modtagelige isolater)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negativ:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3 %)	17/20 (85,0 %)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100 %)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Pædiatriske patienter

Det pædiatriske CABP-studie var et randomiseret, parallelgrupperet, aktivt kontrolleret forsøg hos pædiatriske patienter i alderen 2 måneder til < 18 år.

I alt 161børn med en diagnose af CABP blev indskrevet i et randomiseret, multi-centreret, multinationalt, aktivt kontrolleret forsøg, der sammenlignede Teflaro med ceftriaxon. Patienter med nye eller progredierende lungeinfiltrater på røntgenundersøgelse af brystet og tegn og symptomer, der er forenelige med CABP, herunder akut opståede eller forværrede symptomer på hoste, takypnø, sputumproduktion, grynten, brystsmerter, cyanose eller øget åndedrætsarbejde med behov for hospitalsindlæggelse og IV-behandling, blev indskrevet i forsøget. Behandlingens varighed var 5 til 14 dage. Et skift til oral behandling med amoxicillin clavulanat var tilladt på studiedag 4.

Det primære mål var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af Teflaro. Undersøgelsen var ikke powered til sammenlignende inferentiel effektanalyse, og der blev ikke identificeret noget effektmål som primært.

For at evaluere behandlingseffekten af Teflaro blev der foretaget en analyse hos 143 patienter med CABP i MITT-populationen. Denne analyse evaluerede responder-raterne på studiedag 4 baseret på opnåelse af forbedring af mindst 2 ud af 7 symptomer (hoste, dyspnø, brystsmerter, sputumproduktion, kuldegysninger, følelse af varme/feber og træningsintolerance eller lethargi) og have forværring af ingen af disse symptomer.

Det kliniske respons på studiedag 4 var 69.2 % (74/107) for Teflaro og 66,7 % (24/36) for komparatoren, med en behandlingsforskel på 2,5 % (95 % CI på “13,9, 20,9”).

Den kliniske helbredelsesrate ved helbredelsestest var 87,9 % (94/107) for Teflaro og 88,9 % (32/36) for komparatoren, med en behandlingsforskel på -1,0 (95 % CI på “11,5, 14,1”).