Tør hud og atopisk eksem: Filaggrin-historien… hvad betyder det for dig?

Denne publikation fra professor Irwin McLean’s gruppe viser, at mangel på proteinet filaggrin i huden forårsagede en arvelig tør hudtilstand kendt som ichthyosis vulgaris, som er stærkt forbundet med udviklingen af atopisk eksem. Flere undersøgelser har bekræftet dette resultat, og der er blevet opdaget mindst 20 tab af funktionsmutationer (ændringer i et gen, der forhindrer det i at fungere korrekt), der forårsager filaggrinmangel, i mange forskellige racegrupper. Filaggrinmangel er også blevet forbundet med mere alvorlig atopisk eksem og med at det fortsætter ind i voksenlivet. Denne artikel forsøger at forklare betydningen af filaggrinmangel og nedsat hud-barrierefunktion i forbindelse med udviklingen af atopisk eksem.

Hvorfor udvikler folk atopisk eksem? Det ser ud til, at atopisk eksem skyldes arvelighed af visse prædisponerende gener, som der menes at være mange af, og vi har endnu ikke helt forstået, hvilke der er de vigtigste for at forårsage eksem. Vi er også usikre på den mekanisme, hvormed visse genetiske varianter kan forårsage eksem, men det ser ud til, at mutationer med tab af filaggrinfunktion og nedbrydning af hudbarrierefunktionen er yderst vigtige faktorer i udviklingen af atopisk eksem. Det er muligt, at de fleste af os bærer mindst ét gen, der prædisponerer for atopisk eksem, men hvis man er uheldig og arver flere forskellige prædisponerende gener, er der langt større sandsynlighed for at udvikle atopisk eksem – især hvis man er udsat for visse miljøfaktorer. En “vestlig livsstil”, især i industriområder, synes at være særlig vigtig, og den aktuelle forskning omfatter undersøgelse af den rolle, som hårdt vand spiller. Det ser altså ud til, at udviklingen af atopisk eksem skyldes en kombination af arvelige genetiske faktorer og dårligt forståede miljømæssige faktorer.

Dårlig barrierefunktion og allergiens rolle Alle, der har erfaring med eksem, ved, at det ofte starter som tørre, skællende pletter, og de fleste, der lider af eksem, har generelt en tør hud i større eller mindre grad. Tørheden er et tegn på, at hudens barrierefunktion ikke fungerer ordentligt. Vi ved nu, at dette er enormt vigtigt, for når først hudbarrieren er brudt, kan irriterende stoffer som f.eks. sæbe og rengøringsmidler udtørre huden og forårsage forringelse af den allerede svækkede barriere og forværre eksemet. Det betyder også, at allergener som f.eks. fødevarer og inhalationsallergener kan trænge ind i de øverste lag af huden. Allergenerne opfanges derefter af celler fra vores immunsystem, som transporterer dem ind i vores kredsløb og forårsager sensibilisering – udvikling af antistoffer mod et allergen. Dette fører ikke nødvendigvis til kliniske symptomer, men i nogle tilfælde kan det føre til allergiske reaktioner, når personen næste gang kommer i kontakt med det pågældende allergen, som f.eks. kattepigmenter. Det er derfor yderst vigtigt at forsøge at reparere hudens barrierefunktion ved hjælp af blødgørende midler og at undgå brugen af irriterende stoffer.

Hvad er filaggrin, og hvad gør det? Filaggrin dannes ved nedbrydning af profilaggrin, et protein, der findes i granulerne i det granulære lag af den øvre epidermis (hudens yderste lag). Filaggrin er afgørende for, at hudcellerne kan modnes korrekt til de hårde, flade corneocytter, der danner det yderste beskyttende lag af vores hud, kendt som den hornede cellehinde (CCE).

Det gør dette ved at binde de stive keratinfilamenter sammen, der danner et strukturelt skelet i cellerne. Keratin er et særligt sejt protein, som danner vores hår og negle, men mikroskopiske filamenter af det hjælper også hudcellerne med at holde deres form.

Som følge af filaggrinbindingen falder cellerne sammen og bliver fladtrykte (lidt ligesom at lukke en paraply ned, så alle egerne bliver rettet ud). Filaggrin er også med til at danne en del af hudens naturlige fugtighedsgivende stof og kan være vigtig for vores immunforsvarsmekanisme i huden.

Vigtigheden af hudens barrierefunktion CCE fornyes konstant af nye celler, der dannes af det nederste (basale) lag af overhuden, som gradvist arbejder sig op til overfladen over en periode på 28 dage. Cellerne er tæt bundet sammen, indtil de når frem til hudens overflade for at blive til corneocytter, hvor de gradvist afstødes (eksfoliering). Corneocytterne er omgivet af et lag af lipider (fedtstoffer), som er med til at holde CCE vandtæt og smidig. Dette holder det livsvigtige vand i epidermalcellerne og holder irritanter og allergener ude. Uden filaggrin dannes CCE ikke ordentligt, corneocytterne tørrer ud, og lipidlaget går let tabt, så huden bliver tør og sprukken. Tænk på cellerne som murstenene i en beskyttende mur og lipidlaget som den mørtel, der holder dem sammen og holder den vandtæt.

Hvordan opstår filaggrinmangel, og hvad betyder det for dig? Vores kroppe er skabt ved hjælp af arbejdet fra tusindvis af forskellige par gener, som vi arver som ét fra hver af vores forældre. Omkring en ud af 10 i den britiske befolkning har nedsat mængde filaggrin i huden, fordi de har arvet en defekt kopi af genet til fremstilling af filaggrin. Disse genfejl er kendt som filaggrin tab af funktion mutationer. Professor McLean’s gruppe opdagede først to af de mest almindelige mutationer, og der findes nu mange flere inden for alle større etniske grupper. Hvis en forælder er i besiddelse af et filaggrin tab af funktion-gen, betyder det en reduktion på ca. 50 % i mængden af filaggrin, der produceres i huden. Dette medfører et varierende klinisk billede. Nogle mennesker vil have normal eller kun let tør hud, mens andre kan have ret markant tør hud, kendt som ichthyosis vulgaris, og har en høj risiko for at udvikle atopisk eksem. Nogle få uheldige personer vil ikke have filaggrin, fordi de har arvet et filaggrin-tab af funktionsgen fra begge forældre. De har altid udtalt ichthyosis vulgaris med en meget tør hud og har ofte sprækkelig hud på hænder og fødder. Deres risiko for at udvikle atopisk eksem er ekstremt høj og er ofte alvorlig, og den er ofte vedvarende ind i voksenlivet. Der er også en risiko for at udvikle astma, som ofte er alvorlig.

Allergi og filaggrinmangel Der er en voksende mængde beviser, der tyder på, at filaggrinmangel kan være forbundet med udvikling af fødevareallergi og katteallergi hos nogle personer, selv om det ser ud til, at det at blive udsat for hunde tidligt i livet kan være beskyttende mod udvikling af eksem – men dette er endnu ikke fuldt ud underbygget. Der er behov for meget mere arbejde, før vi fuldt ud forstår konsekvenserne af filaggrinmangel og udviklingen af allergiske reaktioner. Generelt findes allergiske reaktioner på fødevarer som udløsende faktor for eksem hos spædbørn, mens allergiske reaktioner på inhalationsallergener (husstøvmider, dyrepigmenter, pollen, skimmelsvampe) er mere almindelige hos ældre børn og voksne.Vi ved fra andet arbejde, at fødevareallergi som udløsende faktor for atopisk eksem er ualmindeligt, men forekommer.

Er der andre årsager til nedsat barrierefunktion? Ja, utvivlsomt, og mange af dem venter måske på at blive opdaget. For eksempel er der mindre almindelige genetiske mutationer end filaggrin, som også kan forårsage defekt dannelse af CCE. Eksterne miljøfaktorer som f.eks. friktion eller slibende produkter kan skade hudens integritet. Brugen af rengøringsmidler, shampoo og sæbe menes også at kunne være medvirkende. Sæbe har en tendens til at være alkalisk, hvilket fremskynder eksfolieringen af corneocytterne og “opløser” lipidlaget. Det er derfor, at mange virksomheder fremstiller ph7,0- eller neutrale produkter. Det er dog bedre at bruge blødgørende midler til vask i stedet for sæbe, hvis man har tør hud eller eksem af nogen art. Emollienter hjælper med at reparere skaderne på CCE ved at øge cellernes vandindhold og beskytte lipidlaget.

Har alle med atopisk eksem filaggrin-mangel? Nej. På nuværende tidspunkt ser det ud til, at lidt over halvdelen (56 %) af dem med moderat til svær eksem har filaggrinmangel, selv om dette tal stiger i takt med, at der opdages nye mutationer. Kun 15 % af dem med let til moderat eksem kan imidlertid forklares med filaggrinmangel. Noget af den seneste forskning tyder på, at det i undersøgelser kan være nyttigt at opdele eksempatienter i de populationer, der har filaggrinmangel (filaggrin-associeret eksem), og dem, der ikke har det.

Hvordan kan jeg se, om jeg har filaggrinmangel? På nuværende tidspunkt findes der ingen rutinemæssige laboratorieprøver for filaggrinmangel, og det bruges primært som et forskningsredskab, selv om det er sandsynligt, at de med tiden vil blive tilgængelige. Der er dog nogle kliniske spor til at fortælle, om man har filaggrinmangel eller ej. Den bedste indikation er en meget tør hud med temmelig “gammelt udseende” håndflader, der ses som øgede lineære folder (palmar hyperlinearitet) over tommelfingerens grundled eller fodsåler og undertiden med revner (sprækker). Der er også en sammenhæng med keratosis pilaris, der ses som små, hårde nålestore hudfarvede knuder – især på de ydre overarme, men undertiden også på kinderne og benene.

Kan filaggrinmangel helbredes? Desværre kan man ikke “helbrede” filaggrinmangel eller tage filaggrintilskud. Men der arbejdes på at finde måder at indføre filaggrin tilbage i huden på, selv om det vil vare et stykke tid, før vi ser noget, der er tilgængeligt til brug. Følgende foranstaltninger til beskyttelse af huden kan dog være med til at holde hudbarrieren intakt. – undgå sæbe, rengøringsmidler, shampoo og slibende rengøringsmidler – brug jævnligt blødgørende midler – både direkte på huden og til vask og bad – selv når eksemet er klart (NICE Clinical Guideline 57) – brug beskyttelseshandsker ved vask og beskidt arbejde.

Hvilken rolle spiller filaggrinmangel i kontaktallergisk eksem? Det synes rimeligt at antage, at nedbrydningen af hudbarrierefunktionen hos personer med filaggrinmangel kan prædisponere dem for en øget risiko for at udvikle kontaktallergiske reaktioner over for allergener som f.eks. lægemidler, konserveringsmidler i kosmetik, gummi, parfume og nikkel. En nylig rapport har antydet, at en additiv effekt fra irriterende stoffer og nikkel kan forværre håndeksem hos personer med loss-of-function-mutationer i filaggrin-genet, men filaggrinmangels rolle i kontakteksem er endnu ikke klarlagt.

Summarum Filaggrinmangel synes at være almindelig, selv om en undersøgelse i samfundet tyder på, at ikke alle, der bærer blot et filaggrin-null-gen, vil blive klinisk påvirket med tør hud. Sådanne personer har imidlertid en øget risiko for at udvikle atopisk eksem, og personer med svær ichthyosis vulgaris (som slet ikke har noget filaggrin) vil have en meget tør hud og har stor sandsynlighed for at udvikle eksem, som ofte er alvorligt og fortsætter ind i voksenlivet. Det ser også ud til, at filaggrin-associeret atopisk eksem er mere tilbøjeligt til at føre til sensibilisering over for fødevare- og inhalationsallergener, og hos nogle personer vil det også føre til kliniske reaktioner. Filaggrin-associeret atopisk eksem er også forbundet med en høj risiko for at udvikle astma, der ofte er alvorlig. Selv om “filaggrin-historien” har bidraget meget til vores forståelse af genetik og udvikling af atopisk eksem, skal der stadig gøres meget mere arbejde med omhyggelige epidemiologiske og genetiske undersøgelser, før vi fuldt ud forstår filaggrins rolle i atopisk eksem.

Af Dr. Sue Lewis-Jones, konsulent dermatolog på Ninewells Hospital, Dundee

Referencer Eczema genetics: current state of knowledge and future goals. Brown SJ & McLean WH. J Invest Dermatol. 2009 Mar;129(3):543-52 NICE Clinical Guideline 57. Håndtering af børneeksem hos børn. Tilgængelig gratis på www.nice.org.uk Dr. Sue Lewis-Jones har en særlig interesse i pædiatrisk dermatologi og atopisk eksem og har været formand for NICE-retningslinjen for håndtering af børneeksem.

Det er ikke Eczema Association of Australasia Inc’s politik at anbefale eller støtte et produkt eller en behandling.
Det er en del af foreningens rolle at give oplysninger om en bred vifte af produkter og behandlinger for at holde dem, der er involveret i eksem, så fuldt informeret som muligt om alle tilgængelige muligheder. For medicinsk rådgivning, konsultere din sundhedsperson.